《British Journal of Haematology》：Selective small molecule targeting of KDM4 as a therapeutic strategy to reduce proliferation of acute myeloid leukaemia
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本文综述了新型KDM4抑制剂（KDM4i）通过诱导组蛋白H3K9me3甲基化积累，触发AML细胞S期阻滞与DNA双链断裂（DSB）的机制。研究首次揭示KDM4i可协同PARP抑制剂（PARPi）通过下调非同源末端连接（NHEJ）修复通路，增强对MLL重排AML的杀伤效应，为表观遗传-DNA损伤应答（DDR）交叉靶向治疗提供新策略。
摘要
急性髓系白血病（AML）作为侵袭性血液肿瘤，存在复杂的突变负荷与高复发率。研究表明组蛋白赖氨酸去甲基化酶KDM4A在AML维持中起关键作用，其短发夹RNA（shRNA）敲除可特异性诱导白血病细胞凋亡。本研究基于KDM4家族抑制剂IOX-1结构优化开发新型化合物3-7（KDM4i），在7种AML细胞系中验证其抑瘤效果，IC50范围为2.2-6.3 μM。
机制探索
KDM4i单药治疗通过促进H3K9me3甲基化积累（图2A），引发THP-1细胞S期阻滞（图1E）和PARP裂解（图1D）。转录组分析显示KDM4i与KDM4A基因敲除（KD）、IOX-1处理共享276个差异表达基因，涉及代谢重编程和DNA修复通路下调（图2F）。特别值得注意的是，KDM4i显著降低双链断裂修复能力，为联合DNA损伤药物奠定理论基础。
协同效应验证
KDM4i与PARP抑制剂奥拉帕利（olaparib）联用呈现强协同作用（联合指数CI<1）， Bliss分析显示协同热点集中在KDM4i 3μM+奥拉帕利5μM区间（图3B）。剂量还原指数（DRI）表明联合用药时奥拉帕利剂量可降低13倍（图3C）。这种协同性与PARP捕获能力正相关：他拉唑帕利（talazoparib，高捕获能力）>奥拉帕利（中）>维利帕利（veliparib，低）（图5C-E）。
分子通路解析
联合治疗通过γH2AX焦点累积（图4C）加剧DNA损伤，并下调泛素化应答和染色质重塑通路。基因集富集分析（GSEA）显示联合组显著富集缺氧应激（NES=2.67）和mTOR信号（NES=2.31），同时G2/M检查点基因集被抑制（NES=-1.79）（图6B）。非同源末端连接（NHEJ）和替代性NHEJ（alt-NHEJ）通路在联合组被显著抑制（图6C），表明KDM4i通过阻断备份修复通路增强PARPi疗效。
临床转化价值
该研究首次揭示KDM4A抑制可克服MLL重排AML对PARPi的固有耐药性。联合治疗方案在药物撤除后仍维持生长抑制效应（图4B），且适用于p53突变等高风险亚型，为推进表观遗传-DDR双靶向临床试验提供理论依据。
