《Clinical and Translational Medicine》：Beyond bacterial defences: the role of lysozyme in cancer
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本综述系统梳理了溶菌酶(LYZ)在肿瘤中的双重角色，整合多组学数据与临床研究，揭示其作为预后生物标志物和治疗靶点的潜力。文章突破传统抗菌功能认知，重点阐释LYZ通过直接调控肿瘤细胞增殖/转移、调节免疫微环境（如STAT3通路、GRP78相互作用）在肺癌、乳腺癌（抑癌）及肝癌、白血病（促癌）中的机制异质性，为肿瘤精准治疗提供新视角。
溶菌酶：从抗菌卫士到肿瘤调控多面手
自20世纪20年代被发现以来，溶菌酶(LYZ)作为一种天然抗菌蛋白，其抗菌作用及在细菌防御中的免疫调节功能已被广泛表征。然而，自20世纪50年代起，新证据揭示LYZ在肿瘤进展中具有复杂作用，在不同癌症类型中既存在抑癌效应也有促癌效应的矛盾报道。理解这种双重作用的机制基础仍存在关键知识空白。
溶菌酶的双重角色与调控网络
LYZ通过水解细菌肽聚糖细胞壁发挥其经典的杀菌功能，同时因其阳离子特性，可与细胞膜相互作用形成孔隙导致细菌死亡。超越抗菌功能，LYZ是先天免疫的基石，通过NOD1/NOD2受体和Toll样受体(TLRs)等途径调节免疫细胞激活、炎症反应和病原体清除。
LYZ的表达受到转录、转录后和表观遗传途径的复杂调控，构成多层次调控网络。转录水平上，LYZ基因受物种特异性顺式调控元件和转录因子调控；表观遗传层面，组蛋白甲基化、乙酰化等修饰显著影响LYZ表达。此外，代谢物、蛋白质、激素和细胞因子也对LYZ表达或活性进行调节。
溶菌酶在癌症中的矛盾作用
在肺癌和乳腺癌等癌症中，LYZ表现出肿瘤抑制特性。在肺癌小鼠模型中，口服LYZ及其衍生物显著抑制转移性实体瘤的发展。在乳腺癌中，结构稳定的自组装纳米结构LYZ(snLYZ)可通过诱导活性氧(ROS)积累和膜损伤导致肿瘤细胞死亡。化学修饰的LYZ衍生物，如聚乙二醇化重组LYZ，在动物模型中显著抑制原发性肿瘤和自发性肺转移。临床数据支持这些发现，较高LYZ水平与高度/中度分化肿瘤、较小淋巴结阴性肿瘤相关，其表达减少与较短的无复发生存期和总生存期相关。
相反，在肝癌(HCC)、白血病、胃癌等恶性肿瘤中，LYZ却发挥促癌作用。在肝癌细胞系中，LYZ异常表达促进细胞增殖和迁移，其缺失显著抑制这些恶性表型。机制上，LYZ通过与肿瘤细胞表面葡萄糖调节蛋白78(GRP78)相互作用，激活STAT3等促肿瘤信号通路，形成正反馈环路加速HCC进展。
多组学视角下的溶菌酶与癌症关系
整合转录组和蛋白质组数据分析揭示LYZ在不同癌症中的表达异质性和预后价值。在肝细胞癌(HCC)中，蛋白质组学数据将患者分为不同分子亚型，其中恶性程度最高的S-III亚型肿瘤组织中LYZ蛋白显著高于癌旁组织，且与较短生存期相关。这一发现凸显了基于分子分型的精准患者分层对准确评估LYZ预后价值的重要性。
大量临床样本的免疫组织化学分析、血清检测和尿液检测一致显示，癌症患者肿瘤样本中LYZ表达或活性异常增强。在白血病患者中，血清和尿液中LYZ水平和活性显著升高，使其成为该疾病的重要生物标志物。
溶菌酶作为治疗靶点的前景
基因编辑研究为LYZ的肿瘤调控功能提供了有力证据。LYZ中和抗体和酶活性位点竞争性抑制剂可有效抑制肝癌细胞增殖和迁移。尽管LYZ酶活性位点竞争性抑制剂以浓度依赖性方式抑制其与csGRP78的相互作用，但LYZ以不依赖酶活性的方式促进HCC进展。靶向LYZ在皮下和原位HCC异种移植模型中均抑制肿瘤进展，因此LYZ是HCC有希望的治疗靶点。
展望未来，需要更精确的机制解释来阐明LYZ在肿瘤抑制和促进中的作用。深入研究LYZ对肿瘤免疫微环境中关键细胞亚群（如耗竭T细胞、调节性T细胞、M1/M2极化肿瘤相关巨噬细胞等）的调控机制至关重要。基于大规模癌症患者队列研究，结合单细胞测序和空间多组学等先进技术，将有力推动LYZ在肿瘤精准诊断和治疗中的临床应用。
