《Mechanisms of Ageing and Development》：Mechanistic Insights into Stem Cell Aging: Pathways and Processes
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干细胞衰老通过氧化应激、表观遗传改变、端粒缩短及代谢失调等多机制影响自我更新和再生潜能，研究整合分子与微环境调控，为抗衰老治疗提供新靶点。
Ayesha Fauzi|Chloe Zi En Wong|Phoebe Yon Ern Tee|Ashlyn Wen Ning Yau|Elisha Ab Rashid|Yin Quan Tang|Adeline Yoke Yin Chia
马来西亚雪兰莪州泰勒大学健康与医学科学学院生物科学系
摘要
衰老会逐渐改变干细胞的功能，破坏组织稳态，并导致与年龄相关的疾病。本文综述了目前关于驱动干细胞衰老的分子和细胞机制的研究进展，重点探讨了细胞应激反应、表观遗传调控、端粒动态、代谢控制以及信号通路失调等方面。随着年龄的增长，氧化应激、基因毒性应激和内质网应激的积累会破坏基因组稳定性和蛋白质稳态，影响干细胞的自我更新和再生能力，在某些情况下还会促进细胞衰老。与年龄相关的表观遗传变化，包括DNA甲基化漂变、组蛋白修饰改变以及染色质重塑缺陷，会破坏干细胞静息状态、谱系定向和身份维持所需的转录程序。端粒缩短是由复制历史和氧化损伤引起的，这限制了细胞增殖并引发DNA损伤信号传导。与衰老相关的分泌信号传导会影响其周围环境，破坏干细胞微环境并加速功能衰退。衰老还会扰乱mTOR和AMPK等营养和能量感知通路，导致自噬功能受损、线粒体功能障碍以及代谢灵活性降低。这些信号变化伴随着细胞代谢的改变和氧化负担的增加。总体而言，这些机制共同损害了干细胞的维持能力、分化潜能和再生能力。通过整合这些过程，本文为识别与保护衰老组织中干细胞功能相关的调控靶点提供了框架。
引言
干细胞因其独特的自我更新和分化能力而备受关注，在组织修复和再生中起着核心作用。然而，随着这些“细胞建筑师”的衰老，它们的再生潜力会下降，这成为应对与年龄相关疾病的重要障碍。本文探讨了干细胞衰老的复杂机制及其对组织稳态的深远影响。干细胞大致可分为胚胎干细胞（ESCs）、成体干细胞（ASCs）和诱导多能干细胞（iPSCs），它们在心血管疾病、糖尿病和神经退行性疾病等领域具有巨大的治疗潜力。尽管如此，在干细胞的精确培养、分化和功能控制方面仍存在挑战。
全面理解干细胞衰老对于充分发挥其治疗作用至关重要。本文深入研究了影响干细胞功能的与年龄相关的变化及其背后的分子和细胞机制。干细胞在维持组织完整性和修复中起着关键作用，而它们的衰老显著促进了与年龄相关的病理发生和发展。通过研究遗传、表观遗传和环境因素在干细胞衰老中的相互作用，本文旨在更深入地理解衰老如何影响干细胞生物学及其对人类健康的影响。在细胞层面，衰老表现为干细胞功能的渐进性和时间依赖性的下降，其特征是自我更新能力减弱、分化潜能改变以及对再生信号的响应能力下降。这些变化源于内在应激因素、表观遗传漂变、代谢适应以及干细胞微环境内的改变的累积效应，但并不一定意味着增殖能力的不可逆丧失（López-Otín等人，2013年；López-Otín等人，2023年）。
相比之下，细胞衰老是一种由应激引起的独特细胞命运，其特征是细胞周期永久性停滞和获得促炎性的衰老相关分泌表型（SASP）（Gorgoulis等人，2019年）。虽然衰老细胞会随着年龄增长而积累，并可通过旁分泌信号传导积极参与组织功能障碍，但细胞衰老只是衰老过程中可能的几种细胞结局之一，并非所有衰老干细胞的普遍特征（Van Deursen，2014年）。因此，干细胞衰老包含一系列渐进的功能适应和不适应反应，其中细胞衰老是一种晚期且受环境影响的机制。
部分摘录
干细胞衰老：影响与后果
干细胞以其自我更新和多向分化的能力而著称，这些功能对于维持组织稳态至关重要。随着年龄的增长，这些特性逐渐受损，导致再生潜力下降。本节探讨了干细胞衰老的多方面后果，包括干细胞群体动态的变化、再生能力的减弱以及干细胞微环境内的年龄相关变化
干细胞功能衰退的机制
干细胞功能在衰老过程中的逐渐下降是由于内在和外在应激因素的累积影响，这些因素会破坏细胞稳态。这些机制不是孤立发生的，它们在多个调控层面相互作用，包括细胞应激反应、基因组维持、端粒完整性和代谢控制。这些因素共同决定了干细胞的命运和长期功能。在年轻的组织中，这些系统
结论
本文综述了目前对干细胞衰老的理解，认为其是一个由内在细胞程序和外在微环境信号的协同变化驱动的渐进性、多因素过程。与年龄相关的干细胞群体变化、再生能力和微环境支持的改变共同破坏了组织稳态，这并非通过干细胞性质的均匀丧失来实现，而是通过干细胞行为、谱系输出和应激反应性的质变来实现的。
资助情况
本研究未获得公共部门、商业机构或非营利组织的任何特定资助。
CRediT作者贡献声明
Rashid Elisha：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Yin Quan Tang：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导。Tee Phoebe：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Yau Ashlyn：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Ayesha Fauzi：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，指导，概念构思。Wong Chloe：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Chia Adeline：撰写——审稿与编辑，
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
