《Neuropharmacology》：Sex-dependent disruption of affective behaviors by GBR 12909: relevance to bipolar disorders
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双相情感障碍（BD）动物模型中，GBR 12909诱导的混合表型（焦虑、过度活动、快感缺失）在雄性小鼠中更显著，雌性反应不显著，且两种性别在威胁反应（扫掠/盘旋圆盘）和情绪识别（负面情绪识别任务）中表现不同。
Maelle Certon|Bruno Brizard|Catherine Belzung|Alexandre Surget|Arnaud Tanti|Solal Bloch
图尔大学，INSERM，脑成像与神经精神病学iBraiN U1253，37032，图尔，法国
摘要
双相情感障碍（BD）的特点是躁狂和抑郁阶段的慢性复发。除了情绪变化外，急性发作还伴随着情绪的异常。这些变化的生物学基础尚未完全明了，主要是因为在临床前研究中模拟BD的周期性仍然是一个重大挑战。其中一个药理学模型是基于GBR 12909的给药，这是一种多巴胺转运体抑制剂，旨在模拟躁狂的一些特征。最近的研究表明，该模型产生了混合表型，包括过度活动、负向享乐偏好和焦虑。这些研究仅在雄性动物中进行，而与BD相关的其他行为维度（特别是对同类情绪状态的识别和对危险的反应）仍有待探索。本研究的目的是通过引入两种新的行为测试——扫视/逼近圆盘测试和负面情绪识别测试，来进一步表征两种性别的GBR模型，以评估其对威胁的反应和情绪辨别能力。首先，我们复制了GBR模型中的先前结果：雄性表现出更高的焦虑水平、过度活动以及快感缺失。这些表型在雌性中不那么明显，也没有达到统计学显著性。GBR还导致两种性别的动物在扫视/逼近圆盘测试中对威胁表现出过度敏感。GBR仅在雄性中消除了对情绪目标的偏好，这表明其情绪识别能力发生了改变。
引言
双相情感障碍（BD）是一种严重的精神疾病，全球有超过4000万人受到影响。由于多种共病情况和高自杀风险，它导致了患者寿命至少缩短10年（McIntyre等人，2020年）。BD的特点是躁狂和抑郁阶段的交替，或者称为混合状态的结合，其间有缓解期（情绪稳定期）。躁狂表现为异常的情绪高涨、精力充沛、运动活动增加、冒险行为增加、易怒以及睡眠减少，而抑郁状态则表现为相反的症状，即情绪低落和精力下降（Vieta等人，2018年）。躁狂症状是该疾病的标志性特征，必须在一定程度上存在（完全躁狂、较轻的轻躁狂或具有躁狂症状的混合状态），才能进行诊断，这也部分解释了诊断确立的显著延迟（平均5年）。多种机制参与了BD的发病机制（Ashok等人，2017年；Balaraman等人，2015年；Chaves-Filho等人，2024年；Gonzalez，2014年；Kato，2017年；Sharma等人，2016年；Sigitova等人，2017年）。然而，目前尚无关于该疾病起源和表现的完整生物学解释的共识。一般认为BD在男性和女性中的表现相似（Kawa等人，2005年；Suominen等人，2009年）。然而，与其他病理情况（如抑郁症和焦虑症）相比，这一问题的研究较少（Bangasser和Cuarenta，2021年）。一些研究表明，在共病特征和神经解剖学方面可能存在性别差异，但需要更多的患者和研究来探讨BD中的性别差异（Jogia等人，2012年）。
由于症状的异质性和疾病的复杂周期性（Guglielmo等人，2021年），在动物模型中模拟BD一直非常具有挑战性。现有的模型主要集中在类似躁狂的表型上（Chaves-Filho等人，2024年；Sharma等人，2016年），这些表型是通过传统用于识别类似抑郁表型的行为测试来测量的。在这些测试中，躁狂模型的预期结果是相反的，表现为过度享乐、低焦虑、积极的应对策略（Thomas等人，2007年）以及增加的探索和活动（Bastos等人，2018年；Bigot等人，2022年；Perry等人，2009年；Queiroz等人，2015年；Young等人，2010年）。除了这些“经典”的情绪相关表型外，情绪处理是BD患者中最受影响的行为维度之一，并且与躁狂和抑郁症状直接相关（Bigot等人，2020年）。事实上，躁狂患者通常表现出积极的情绪偏好（Sch?nfelder等人，2017年），导致寻求奖励的行为增加和对危险的感知降低，而在抑郁期间则表现出相反的结果（Bilderbeck等人，2016年）。患者在情绪稳定期和急性发作期间都存在情绪识别和共情反应的障碍（De Prisco等人，2023年；Derntl等人，2012年；Seidel等人，2012年）。一些研究表明，在躁狂阶段难以识别负面情绪，在抑郁阶段难以识别正面情绪（Chen等人，2006年；Liu等人，2024年）。此外，BD患者还存在情景记忆障碍（Cotrena等人，2020年；King等人，2013年），但在BD的动物模型中对此研究较少。因此，实施反映这些情绪反应变化的新行为测试（包括情绪偏好、对威胁的反应、记忆表现和情绪识别）对于提高BD动物模型的有效性和特征描述至关重要。
在动物中模拟躁狂症状的一种方法是给予兴奋剂，通常是安非他明（Sharma等人，2016年）。这种方法具有一定的构建有效性，因为多巴胺系统功能障碍与BD有关（Ashok等人，2017年）。然而，安非他明也会直接影响其他单胺系统，并引发与BD无关的表型（例如刻板行为）。在这方面，GBR 12909（GBR）是一种更新且更有效的BD兴奋剂模型。与安非他明相比，GBR注射会增加冒险行为、探索行为，并且不会引发刻板行为（van Enkhuizen等人，2015年；Young等人，2010年）。它还高度特异性地作用于多巴胺转运体DAT（Andersen，1989年）。最近使用GBR小鼠模型的研究表明，在味觉和嗅觉偏好测试中，患者的负面偏好增加，同时活动增加、焦虑增加和攻击性增强（Bigot等人，2022年）。在开放场地中的过度活动和在尾部悬挂测试中的攻击性增强（不动时间减少）与之前观察到的类似躁狂的行为一致（Bastos等人，2018年；Perry等人，2009年；van Enkhuizen等人，2015年，2013年；Young等人，2010年）。作者发现，急性GBR给药会降低对嗅觉（雌性尿液与捕食者气味）和味觉（蔗糖与奎宁）刺激的偏好。愉快的刺激变得不那么吸引人，而令人不快的刺激则更加令人反感。这让人联想到双相情感障碍和单相抑郁症患者中观察到的负面偏好，即对负面刺激的过度敏感和对正面刺激的敏感度降低（Panchal等人，2019年）。此外，Bigot等人观察到在升高平台迷宫和开放场地中焦虑行为增强（在暴露区域停留时间更长）。在BD的所有阶段都观察到共病焦虑，但在躁狂混合状态下可能更为明显（Cassidy，2010年）。总之，鉴于大多数研究报道了与躁狂相关的表型，这些最新结果表明，急性GBR给药会引发躁狂和抑郁特征，可能表明这是一种混合状态。这些结果强调了纳入多种行为维度以全面表征精神疾病动物模型的重要性，特别是BD。据我们所知，目前在这个模型中从未对雌性动物进行过测试，而且在当前的BD临床前研究中几乎没有任何关于雌性的研究。
总之，评估超出情绪障碍模型中使用的经典测试的表型是进一步表征精神疾病模型，特别是BD的重要一步。我们专注于GBR注射快速引发的表型。因此，这项工作旨在验证新的行为测试，以改进BD研究的模型表征。它还旨在基于最近关于享乐偏好的研究（Bigot等人，2022年）来完善GBR模型的表征，并探讨该模型中的性别差异。我们进行了五项行为测试，每项测试对应一个行为维度：焦虑（明暗箱测试，LDB）、对威胁的应对策略（扫视/逼近圆盘测试，SLD）、享乐偏好（蔗糖/奎宁偏好测试，SQT）、长期记忆（新物体识别，NOR）和情绪辨别（对同类的负面情绪识别，NER）。SLD和NER的原理之前已有发表（De Franceschi等人，2016年；Scheggia等人，2020年），但从未应用于BD研究，也很少应用于神经精神病学领域。SLD是在场地顶部的屏幕上呈现威胁性视觉刺激并记录小鼠反应的测试。SLD的优势在于它为小鼠提供了生态相关的情境。它对于BD研究也非常有价值，因为它反映了诸如对刺激的反应性（例如躁狂中的过度警觉）、冒险行为和应对策略选择等维度。NER是一种简单的修改过的社会偏好任务，实验动物可以选择接近之前受到压力的小鼠或对照组小鼠。在对照组条件下，实验小鼠会更倾向于选择受压力的小鼠（Scheggia等人，2020年）。鉴于患者中观察到的共情和情绪识别缺陷，NER在BD的背景下可能对行为筛查非常相关。最后，我们还包括了NOR测试，用于评估情景记忆。
在这项工作中，我们确实观察到GBR对SLD和NER中的行为表型有影响，表现为SLD中对威胁的反应从冻结变为活跃逃跑，以及仅在雄性中NER中对受压小鼠的偏好改变。我们还复制了其他研究中观察到的焦虑增加、快感缺失和活动增加的现象。
部分摘录
动物
我们从Janvier Labs（法国）获得了C57BL/6N雄性和雌性小鼠（12-14周大）。分组情况如下：GBR治疗组有10只雄性和10只雌性，盐水注射对照组也有相同的数量，NER实验中作为情绪目标的小鼠有25只雄性和25只雌性。最初，注射后的小鼠被集体饲养（每笼5只），然后根据SLD的结果进行单独饲养，以避免因重新分组而发生社交冲突。盐水组中有一只雄性，GBR组中有一只雌性
GBR在雄性中引发焦虑、享乐偏好和过度活动
我们研究的首要目标是验证是否能够复制之前在雄性中描述的GBR注射后立即出现的类似躁狂的表型（Bigot等人，2022年），并在雌性中表征这些表型。
接受GBR治疗的雄性在LDB测试中表现出更高的焦虑水平（图2a,c）。实际上，它们进入明亮区域的潜伏期更长（U=18，p=0.0147），并且在那里停留的时间更短（t(18)=2.0247，p=0.0555），
讨论
在这项工作中，我们研究了GBR注射后雄性和雌性动物的不同行为维度。我们引入了两种新的测试（SLD和NER），这些测试之前从未用于BD的临床前模型。我们发现这些动物对GBR注射非常敏感。重要的是，GBR对某些行为反应的性别差异显著。接受GBR治疗的动物在应对威胁时表现出行为策略的变化，而对受压小鼠的偏好也有所不同
CRediT作者贡献声明
Bruno Brizard：写作——审稿与编辑、软件、方法学。Maelle Certon：写作——审稿与编辑、初稿撰写、验证、方法学、调查、数据分析、概念化。Catherine Belzung：写作——审稿与编辑、资源获取、资金筹集。Arnaud Tanti：写作——审稿与编辑、监督、资源获取、方法学、资金筹集、数据分析、概念化。Alexandre Surget：写作——审稿与编辑、资源获取，
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