化疗诱导严重中性粒细胞缺乏症的血浆蛋白质组学特征：免疫血栓防御受损与早期代偿机制探索

《The FASEB Journal》：Plasma Proteomic Profile of Chemotherapy-Induced Severe Neutropenia: A Pilot Discovery Phase Study

本研究通过蛋白质组学分析揭示了化疗诱导严重中性粒细胞缺乏症（中性粒细胞计数0.15±0.18×109/L）和血小板减少症患者血浆蛋白质组的动态变化。研究发现92个差异表达蛋白，其中71个下调蛋白涉及免疫系统（IS）、止血和蛋白质代谢（MP）通路，提示免疫血栓防御功能受损；而21个上调蛋白（如USP8、LRG1、C9等）可能代表组织损伤后的早期代偿机制。该研究为理解造血系统损伤后的宿主应答提供了新视角。

研究背景与设计思路

化疗诱导的严重中性粒细胞缺乏症和血小板减少症是血液系统恶性肿瘤治疗中的常见并发症，显著增加感染和出血风险。本研究创新性地利用化疗后骨髓抑制期的特殊时间窗口，对10例严重中性粒细胞缺乏症患者（中性粒细胞0.15±0.18×10⁹/L，血小板34.6±17.4×10⁹/L）和10例健康对照进行血浆蛋白质组学分析，旨在揭示造血细胞急剧减少时机体的系统性应答机制。

蛋白质组学特征揭示核心通路改变

通过高效液相色谱-串联质谱（UPLC-MS/MS）技术共鉴定到762种血浆蛋白，其中92个呈现差异表达。主成分分析（PCA）显示患者与健康对照的蛋白质组特征存在显著差异。过度表达分析识别出四个主要超级通路：蛋白质代谢（MP）、免疫系统（IS）、止血和细胞应激反应（CRS）。值得注意的是，71个下调蛋白主要集中在免疫应答、止血和蛋白代谢相关通路，而21个上调蛋白中6个（USP8、IGFBP2、RCN1、B2M、LRG1、C9）同样映射至这些通路，提示其可能参与骨髓抑制后的代偿性调节。

免疫血栓防御系统全面下调

止血通路中17个差异表达蛋白全部下调，涉及纤维蛋白凝块形成和血小板活化通路。纤维蛋白原（FGA、FGB、FGG）、凝血因子（F11、F12）和血小板颗粒蛋白（PPBP、PF4）的同步下调，反映了血小板减少状态下凝血 cascade 的全面抑制。免疫系统通路中19个蛋白下调，主要影响中性粒细胞脱颗粒和补体激活途径，而补体成分C9（膜攻击复合物关键蛋白）却显著上调（logFC=311,844），可能代表不依赖中性粒细胞的替代性防御机制。

代偿性上调蛋白的功能解析

蛋白质相互作用网络分析显示，上调蛋白形成独立的功能簇。其中LRG1（富含亮氨酸α-2糖蛋白）表达升高最显著（logFC=374,520），该蛋白已知参与髓系分化调控，可能通过拮抗TGFβ1对造血祖细胞的抑制作用促进髓系重建。IGFBP2（胰岛素样生长因子结合蛋白2）上调与既往研究发现一致，其在造血损伤后可能通过调节IGF信号通路促进造血恢复。泛素特异性蛋白酶8（USP8）的上调可能通过激活NRF2通路减轻化疗相关的氧化应激损伤。

临床意义与转化价值

本研究首次系统描绘了严重血细胞减少状态下血浆蛋白质组的动态变化，为理解免疫血栓形成（immunothrombosis）在骨髓抑制状态下的调节机制提供了新证据。下调蛋白谱提示宿主防御功能受损，而上调蛋白（如LRG1、IGFBP2、C9）可能成为预测感染风险或指导造血恢复治疗的生物标志物。这些发现为开发针对化疗并发症的靶向干预策略提供了分子基础。

研究局限与未来方向

作为探索性研究，样本量较小和患者异质性（60%为多发性骨髓瘤）可能影响结果的普适性。未来需要在更大队列中验证这些蛋白标志物的临床价值，并通过功能实验阐明关键蛋白（如LRG1在髓系重建中的作用）的具体机制。蛋白质组学数据已公开可供进一步挖掘。