综述：通过药理学方式激活cGAS-STING通路以逆转癌症药物的耐药性

《Pharmacology & Therapeutics》：Pharmacological activation of cGAS-STING pathway to reverse cancer drug resistance

癌症细胞通过表观遗传调控、翻译后修饰和代谢途径抑制cGAS-STING通路，导致化疗、免疫和靶向治疗抵抗。综述了相关机制及激活该通路的小分子激动剂、天然化合物和纳米颗粒等策略，评估联合疗法的潜力，指出未来研究方向。

王玉敏|王艳|高青竹|朱永林|李玉林|陈哲生|张俊静|张庚|王洪全

北京大学航空航天临床医学院航空航天中心医院呼吸与重症医学系，北京100049，中国

摘要

治疗耐药性仍然是癌症管理中的一个主要挑战。环状GMP-AMP合成酶（cGAS）-干扰素基因刺激因子（STING）通路能够感知细胞质中的DNA并触发先天免疫反应。癌细胞经常通过抑制cGAS-STING信号通路来获得药物耐药性，这引发了对能够重新激活该通路以对抗耐药性的小分子激动剂的兴趣。在这篇综述中，我们总结了最近的分子和细胞研究发现，这些研究发现癌细胞如何通过表观遗传调控、翻译后修饰（PTMs）以及代谢途径的改变来抑制cGAS-STING通路。我们还评估了针对恢复对化疗、免疫疗法和靶向癌症疗法敏感性的cGAS-STING激动剂的研究，以期为药物学上重新激活cGAS-STING信号通路提供新的策略。

引言

cGAS-STING通路是组织稳态和先天免疫防御的关键调节器。该通路的功能障碍会异常激活促炎级联反应，从而导致炎症性疾病、自身免疫疾病、退行性疾病和癌症的发生（Zhang等人，2025；Zhang, Wu, Lu, Wang, & Shang, 2025；Zhang, Xu, & Ablasser, 2025）。在肿瘤学中，cGAS-STING的激活通过触发自发的抗肿瘤免疫、增强癌前细胞的衰老、促进常规癌症治疗反应以及通过依赖和非依赖IFN的途径诱导调控性细胞死亡来发挥抗肿瘤作用（Guo & Huang, 2022；Zhang & Zhang, 2025），使其成为可以被治疗性靶向的肿瘤抑制通路。

然而，单独使用STING激动剂在晚期癌症患者中的临床效果有限，结果令人失望。最近的临床前研究，包括体外和体内研究，扩展了我们对癌细胞如何自主和非自主地逃避cGAS-STING激活的分子机制的理解（Gao等人，2022；Chen等人，2023；Chen等人，2023；Cheng等人，2023；Cai, Yu, Tang, Xu, & Wu, 2024；Sun等人，2024；Sun等人，2024）。有趣的是，许多临床前研究表明，将化疗与cGAS-STING激活剂（如直接的cGAS-STING激动剂（Shakfa等人，2023；Yildirim, Do?an, Güler Kara, Kosova, & Bozok, 2024；Zhang等人，2024）以及间接的cGAS-STING激动剂（包括小分子（Wei等人，2021；Lin等人，2022；Raja等人，2022；Huang等人，2023；Huang等人，2023；Wang等人，2023；Wang等人，2023；Wang等人，2023；Wang等人，2023；Liu等人，2024；Song等人，2024；Zhang, Dong等人，2024；Zhang, Song等人，2024；Zhang等人，2024）；天然化合物（Yin等人，2023；Yin, Mai, Liu, Xu, & Xia, 2023）和纳米颗粒（Wang等人，2024）联合使用，可以帮助逆转化疗耐药性。

此外，激活cGAS-STING通路以增强抗肿瘤免疫的 pharmacological 策略可能逆转耐药性（Zhang等人，2021；Zhang等人，2021；Lisi, Lacal, Martire, Navarra, & Graziani, 2022），并减少与针对程序性死亡1（PD-1）/程序性细胞死亡配体1（PD-L1）和细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4）介导的免疫检查点途径的免疫疗法相关的系统毒性（Yi等人，2022）。PD-L1和CTLA-4在T细胞激活的不同阶段作为T细胞功能的关键负调节因子，对于癌细胞的清除至关重要。将免疫检查点阻断（ICB）与cGAS-STING激活剂联合使用的联合疗法最近已被证明可以有效逆转主要的免疫疗法耐药性（Chabanon等人，2021；Oh等人，2023；Yang等人，2021；Yang等人，2023）。

此外，cGAS-STING通路的药理学激活作为一种治疗策略，已被用来对抗对靶向癌症疗法的耐药性，包括BRAF抑制剂、多聚（ADP-核糖）聚合酶抑制剂（PARPi）和酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）。自从首个靶向疗法伊马替尼成功开发用于治疗BCR-ABL驱动的慢性髓系白血病以来，靶向癌症疗法被视为一种新的药物开发范式（Jin, Wang, & Bernards, 2023）。这些疗法针对基因突变（例如BCR-ABL、EGFR、BRAF）、过度表达的受体（例如HER2、CD20）、失调的信号通路（例如PI3K/AKT/mTOR、RAS/MAPK）、血管生成（例如VEGF/VEGFR）、免疫逃逸机制（例如PD-1/PD-L1）、表观遗传修饰因子（例如HDACs、EZH2）以及DNA修复缺陷（例如BRCA突变癌症中的PARP依赖性）等（Jin等人，2023）。在过去二十年里，耐药性阻碍了癌症靶向疗法的成功（Boumahdi & de Sauvage, 2020）。将cGAS-STING激活剂与靶向癌症疗法结合使用可以识别并克服这些耐药性（Chabanon等人，2021；Chipurupalli, Ganesan, Dhanabal, Kumar, & Robinson, 2020；Lin, Wang, Jiang, Wang, & Zhao, 2023；Marzio等人，2022；Melms等人，2020；Oh等人，2023；Pantelidou等人，2022；Vicencio等人，2022；Wang等人，2022；Wang, Hu等人，2023；Wang, Huang等人，2023；Wang, Wang等人，2023；Wang, Yan等人，2023；Xie等人，2024；Xie等人，2024；Xie, Chen, & Zhou, 2024；Yang等人，2021；Yang等人，2023；Ye, Zhang, & Zhang, 2021；Yoshida等人，2022；Zheng等人，2022）。

在这篇综述中，我们总结了癌细胞中cGAS-STING抑制的分子和细胞基础，重点讨论了表观遗传修饰、翻译后修饰（PTMs）和代谢途径的作用。我们还讨论了当前关于cGAS-STING激动剂的研究及其逆转对化疗、免疫疗法和靶向疗法耐药性的潜力，评估了当前面临的挑战，并为未来的研究提供了见解。

部分摘录

cGAS-STING信号通路概述

cGAS–STING信号通路是先天免疫系统的一个关键组成部分，它可以检测病原性或定位异常的细胞外DNA。当细胞质中的DNA传感器和酶环状GMP-AMP合成酶（cGAS）与双链DNA结合时，该通路被启动。激活后，cGAS催化产生第二信使2′,3′-环状GMP-AMP（cGAMP）。这种环状二核苷酸随后与干扰素基因刺激因子（STING）适配蛋白结合并激活它。

癌症中cGAS-STING的抑制

癌细胞经常利用表观遗传沉默cGAS-STING通路作为逃避免疫的广泛策略。已在多种人类癌症中记录到cGAS-STING的抑制（Liu等人，2020；Xia, Konno, & Barber, 2016）。这种抑制的分子基础包括表观遗传修饰、翻译后修饰（PTMs）和不同的细胞内代谢网络，所有这些都会显著促进治疗耐药性（图2，图3）。

通过激活cGAS-STING来逆转化疗耐药性

尽管在过去二十年里出现了许多治疗创新，包括小分子抑制剂和单克隆抗体的出现（Marine, Dawson, & Dawson, 2020），但传统化疗仍然是主要的抗癌方法（Yang, Yi, & Xiang, 2022），并且仍然是大多数晚期癌症患者的初始治疗手段（D'Alterio, Scala, Sozzi, Roz, & Bertolini, 2020）。获得的药物耐药性已成为一个主要障碍，

直接和间接cGAS-STING通路激活的优缺点

为了克服治疗耐药性，cGAS-STING通路的激活分为两种主要策略：直接使用合成环状二核苷酸（CDN）类似物或非核苷酸小分子激动剂进行靶向；或者通过调节上游调控机制进行间接靶向。

直接激活提供了最直接的方法。像ADU-S100（MIW815）[NCT03937141；NCT03172936]和MK-1454 [NCT04220866]这样的激动剂可以直接与STING蛋白结合，从而

结论与未来展望

在过去五年中，人们对cGAS-STING癌症生物学的兴趣呈指数级增长，有强有力的证据表明利用cGAS-STING信号通路可以逆转癌症药物耐药性。这篇综述总结了最近的分子和细胞研究发现，解释了癌细胞如何抑制cGAS-STING，并介绍了主要的cGAS-STING激动剂及其逆转癌症药物耐药性的作用机制。

然而，许多问题仍未解决。STING激动剂的效果仍然

CRediT作者贡献声明

王玉敏：撰写——原始草稿，可视化，监督，项目管理，研究，资金获取，正式分析，数据管理，概念化。王艳：撰写——原始草稿，正式分析，数据管理。高青竹：撰写——审阅与编辑，正式分析，数据管理。朱永林：正式分析，数据管理。李玉林：正式分析，数据管理。陈哲生：撰写——审阅与编辑。张俊静：研究，正式分析，

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

致谢

这项工作部分得到了北京自然科学基金（编号7252174）、吴洁平医学基金会（320.6750.2024-13-59）、ASCH科学基金会（YN202402；YN202423）、AMHT科学基金会（2022YK01；2024YK04；2024YK05）以及BRA-CDCHE和ZTA的医学工程整合未来人才发展计划（MBRC0012025029；MBRC0012025011）的支持。