β-肾上腺素能刺激调控人室性心动过速的跨尺度计算模型研究

《The Journal of Physiology》：A model of β-adrenergic stimulation in human ventricular cells for tissue-scale simulations of sympathetically modulated tachycardias

本研究开发了一种新型人心室细胞离子模型，通过整合β-肾上腺素能受体信号通路（BARS）对细胞内Ca2+动力学的影响，首次在组织尺度上系统模拟了交感神经重构对室性心动过速（VT）时空动态的调控机制。模型验证显示其可准确复现动作电位时程（APD）缩短16%、钙瞬变（CaT）振幅提升2.25倍等关键生理响应。二维组织仿真揭示：当交感刺激空间密度>15%时，转子核心更稳定（5.6 mm2vs 14 mm2）、频率更高（4.5 Hz vs 3.7 Hz）；而存在BARS空间梯度（Δ≥15%）时，VT可分解为多个慢波，预示纤颤风险。该模型为交感神经调制疗法提供了量化预测平台。

　　

模型构建与验证

本研究基于Ten Tusscher-Panfilov（TT2）人心室肌细胞模型，创新性地引入β-肾上腺素能受体信号通路（BARS）的宏观效应。通过建立磷酸化与非磷酸化离子通道的双群体模型，利用剂量反应曲线将异丙肾上腺素（ISO）浓度与8个关键靶点的磷酸化水平关联，包括快速钠电流（I_Na）、L型钙电流（I_CaL）、慢延迟整流钾电流（I_Ks）等。模型验证显示，1 μM ISO刺激下，动作电位时程（APD₉₀）从310 ms缩短至260 ms，钙瞬变（CaT）振幅增加至基线2.25倍，与动物及人类实验数据一致。

电生理重构机制

BARS通过cAMP-PKA信号级联调控离子通道功能：I_Na最大电导增加70%，激活曲线左移5 mV；I_CaL电导提升3倍，加速钙释放；I_Ks电导增加2.5倍并加速激活，共同导致APD缩短。钙处理方面，兰尼碱受体（RyR2）电导增加60%，肌质网Ca²⁺-ATP酶（SERCA）亲和力提升，协同促进钙循环效率。频率适应性实验表明，ISO浓度越高，APD缩短效应在长周期时越显著，且传导速度（CV）最大提升至62 cm/s。

组织尺度心律失常动力学

在36 cm²二维心室薄片中，随机分布BARS元素（5%-50%密度）模拟交感神经异位增生。结果显示：

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  当BARS空间密度>15%时，转子角速度显著增加（从3.9 Hz至4.2 Hz），核心漂移面积缩小至10.5 mm²，表明交感重构可稳定快速VT。
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  全基质均匀BARS刺激下，转子频率达4.5 Hz，显著高于无刺激基质（3.7 Hz）。
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  在9×6 cm矩形薄片中设置BARS空间梯度（如左区15%、中区20%、右区25%），当梯度差≥10%时，转子波尾在APD/CV差异最大处分裂为多个慢速子波（1.1-2.1 Hz），模拟VT向心室颤动（VF）转化。

临床意义与模型优势

本研究首次在计算效率与生理细节间取得平衡，通过稳态剂量反应曲线替代复杂信号网络，适用于大尺度仿真。结果提示：心肌梗死/心衰患者中，局部交感神经过度增生（>15%密度）可能锚定快速VT，而梯度重构（如瘢痕边缘）易促发电风暴。该模型为神经调制干预（如肾去神经术）提供了机制解释与量化预测工具。

局限与展望

模型未涵盖BARS瞬态动力学、β受体亚型特异性及钙/钙调蛋白协同作用。未来可扩展至三维器官模型，整合交感神经分布影像数据，实现患者特异性VT风险分层。