先兆子痫样妊娠所导致的脑血管生成障碍和血脑屏障功能紊乱，是其后代出现认知缺陷的根本原因

《The Journal of Physiology》：Disrupted brain angiogenesis and blood–brain barrier function underlie cognitive deficits in offspring of preeclampsia-like pregnancies

子代认知障碍、血脑屏障破坏、性别差异、炎症机制、神经血管发育|

　　

摘要

先兆子痫妊娠的后代可能会出现长期的神经血管和认知障碍，但其潜在机制尚不清楚。本研究探讨了类似先兆子痫的产前状况如何影响后代的脑血管生成、血脑屏障（BBB）的完整性和认知功能，并试图确定导致BBB功能障碍的机制。我们还测试了雄性和雌性后代是否受到不同程度的影响。怀孕的小鼠从妊娠第7天到第19天被给予l-NAME（一种一氧化氮抑制剂），以诱导类似先兆子痫的综合症状。后代在出生后第5天（P5）和成年期（4-5个月）进行了评估。通过体内和体外成像、生化分析以及内皮细胞检测来评估脑血管生成和BBB的完整性。成年后的认知能力通过一系列行为测试进行评估。在P5时，接受l-NAME治疗的母亲所生的后代表现出血管生成减少，同时对内皮细胞顶端细胞和GLUT1表达有性别依赖性的影响。BBB功能障碍表现为通透性增加和紧密连接蛋白（claudin-5、ZO-1）减少，伴有皮质HIF-1α和IL-6水平升高，其中雄性的损伤更为严重。来自l-NAME后代的血清中含有丰富的免疫调节细胞因子（IL-6、IL-8），在体外条件下可诱导内皮细胞激活和屏障功能障碍，尤其是在雄性中。成年后，雄性和雌性后代都表现出识别能力和空间记忆方面的缺陷。妊娠期间暴露于类似先兆子痫的环境会损害早期脑血管生成，通过炎症和连接机制破坏BBB的完整性，并导致持续的认知功能障碍，这揭示了与长期神经系统风险相关的显著性别差异。

关键点

• 由先兆子痫并发症妊娠出生的儿童可能会面临长期脑部和认知问题的风险增加，但其生物学原因一直不明确。
• 通过使用小鼠模型，我们发现类似先兆子痫的状况可能会干扰早期脑血管的发育并损害大脑的保护屏障。
• 这些变化与炎症和通常保护脑血管的蛋白质丢失有关。
• 雄性后代的受影响通常比雌性更严重，这揭示了在易感性方面的重要生物学差异。
• 了解这些机制对于制定策略以在生命早期保护大脑并降低患有先兆子痫的女性所生儿童出现长期神经系统问题的风险至关重要。

数据可用性声明

支持本研究所有发现的数据都包含在论文及其支持信息文件中。如需更多数据集，可向通讯作者Carlos Escudero教授提出合理请求，但需获得机构和伦理批准。