《MicrobiologyOpen》：Alterations in Gut Microbiota and Metabolic Profiles in Relapsed or Refractory Lymphoma
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本研究通过16S rDNA测序与非靶向代谢组学，首次系统揭示复发/难治性淋巴瘤（R/RL）患者肠道菌群中放线菌门（Actinobacteriota）和α-变形菌纲（Alphaproteobacteria）富集，而产丁酸盐菌（如Faecalibacterium、Clostridium）显著减少；代谢层面发现UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-N-AG）、异亮氨酸等7种代谢物上调，提示糖代谢与氨基酸代谢重编程可能驱动淋巴瘤耐药。研究为通过菌群干预（如粪菌移植）逆转肿瘤耐药提供新靶点。
研究背景
淋巴瘤作为一种高度异质性恶性肿瘤，其复发/难治（R/RL）机制尚不明确。近年研究发现，肠道菌群（GM）及其代谢产物可通过调节免疫微环境影响肿瘤进展，但GM与R/RL的关联研究仍匮乏。
研究方法
研究纳入山西白求恩医院2023–2024年收治的21例淋巴瘤患者，包括14例R/RL和7例初治淋巴瘤（PL）对照组。采集粪便样本后，通过16S rDNA测序分析菌群组成，并利用液相色谱-质谱联用（LC-MS/MS）进行非靶向代谢组学检测。
菌群分析结果
α多样性（Chao1/Shannon指数）与β多样性（PCoA）在两组间无显著差异，但物种组成存在特异性改变：
- •
显著富集菌群：R/RL组中放线菌门（p-Actinobacteriota）和α-变形菌纲（c-Alphaproteobacteria）丰度升高（p<0.05）；
- •
显著减少菌群：丹毒丝菌目（o-Erysipelotrichales）、摩根菌科（f-Morganellaceae）、Faecalibacterium、Clostridium（Agathobacter）、Klebsiella和Ruminococcus（UCG-005）等产丁酸盐菌群丰度降低。
Venn图显示，R/RL组在属水平拥有71个独有菌群，提示耐药状态下菌群结构特异性改变。
代谢组学结果
共鉴定出87种差异代谢物，其中7种在R/RL组显著上调（p<0.05，VIP>1）：
- 1.
3-氨基-4-甲基戊酸（p=0.028）
- 2.
2-羟基丁酸（p=0.020）
- 3.
UDP-N-乙酰葡糖胺（UDP-N-AG，p=0.011）
- 4.
泛酸（p=0.037）
- 5.
异亮氨酸（p=0.028）
- 6.
甘氨酸（p=0.044）
- 7.
丙氨酸（p=0.025）
KEGG富集分析表明，这些代谢物主要富集于癌症中央碳代谢、氨基酸酰-tRNA生物合成及2-氧代丁酸代谢通路。
机制讨论
- 1.
菌群失衡与免疫抑制：R/RL组中Faecalibacterium等产丁酸盐菌的减少，可能导致丁酸盐介导的组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制功能减弱，进而影响SOCS1表达与JAK-STAT信号通路调控，促进肿瘤免疫逃逸。
- 2.
代谢重编程驱动耐药：
- •
UDP-N-AG通过O-GlcNAc修饰激活NF-κB-p65核转位，促进淋巴瘤细胞存活；
- •
甘氨酸/丝氨酸代谢轴激活可为核苷酸合成提供一碳单位，支持肿瘤增殖；
- •
丙氨酸摄入促进糖酵解，与DLBCL细胞耐药相关；
- •
异亮氨酸作为支链氨基酸（BCAA）可能通过mTORC1通路助推肿瘤生长。
研究局限与展望
本研究未设置健康对照组，且R/RL组包含DLBCL、T-NHL等多种亚型，结果可能受既往治疗及肿瘤异质性影响。未来需扩大样本并开展多中心前瞻性研究，明确菌群-代谢轴在淋巴瘤耐药中的因果机制。靶向糖/氨基酸代谢通路或菌群干预（如粪菌移植）可能成为逆转R/RL耐药的新策略。
