《Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids》：Sleep disturbance affects inflammatory resolution in Long COVID
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睡眠障碍通过影响促炎和抗炎脂质介质水平加重Long COVID慢性炎症，研究显示Long COVID患者睡眠障碍更严重，且高睡眠障碍组促炎介质PGE2和LTB4上调，抗炎介质17-HDHA、RvD4、15-R-LXB4和PD1n-3DPA显著降低，提示睡眠障碍干扰炎症消退机制，为干预提供新靶点。
Larissa C. Engert|Rammy Dang|Surya Daniel|Suzanne M. Bertisch|Jason H. Maley|Tamara G. Fong|Charles N. Serhan|Janet M. Mullington|Monika Haack
美国马萨诸塞州波士顿贝斯以色列女执事医疗中心神经科
摘要
背景
睡眠障碍是长新冠（Long COVID）的常见症状，它会促进炎症状态，并扰乱脂质衍生的特殊促炎症消退介质（SPMs）的平衡，可能从而导致慢性炎症持续存在。本研究旨在探讨睡眠障碍在长新冠炎症消退过程中的作用。
方法
我们研究了39名参与者（30名女性/9名男性，年龄范围22-68岁），其中包括31名长新冠患者和8名未发展为长新冠的SARS-CoV-2感染者对照组。研究分为两个阶段：首先是14天的家庭观察期，随后是1天的实验室入住期（24小时）。睡眠障碍通过PROMIS睡眠障碍评分进行评估。在实验室入住期间，采集了空腹晨间血液样本以检测脂质介质水平。数据使用广义线性混合模型进行分析。
结果
长新冠患者的睡眠障碍程度明显高于对照组（p<.001）。与对照组相比，长新冠患者的促炎症脂质通路表达上调，表现为前列腺素E2（PGE2）水平升高（p<.05）。睡眠障碍严重的长新冠患者（PROMIS睡眠障碍评分≥60）的SPMs水平较低，包括D系列树脂素的前体17-羟基二十二碳六烯酸（17-HDHA）、17R/S-树脂素D1（17R/S-RvD1）、15R-脂氧素B4（15R-LXB4）和保护素D1n-3 DPA（PD1n-3 DPA）（p<.05）。
结论
研究表明，睡眠障碍可能通过干扰某些炎症消退途径而促进长新冠患者的慢性炎症。针对存在睡眠障碍的长新冠患者，促进炎症消退的生理机制可能成为缓解炎症和症状负担的有效靶点。
试验注册
ClinicalTrials.gov NCT05606211
引言
长新冠是一种使人衰弱的疾病，患者在感染SARS-CoV-2（引起急性COVID-19的病毒）后会出现持续症状，无论初始感染是无症状、轻度还是重度[1]。长新冠定义为感染后出现的新的、复发的或持续存在的健康问题，这些症状在初次感染后至少持续3个月，并且无法用其他诊断解释[2,3]。目前，在美国RECOVER-Adult队列中，约20%的参与者在SARS-CoV-2感染4.5个月后被归类为可能患有长新冠[4]。长新冠的常见症状包括疲劳、睡眠障碍、日间过度嗜睡和认知功能障碍[5],[6],[7]。此外，非恢复性睡眠症状在长新冠患者中非常普遍，这与肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（ME/CFS）相似，后者是一种严重的感染后综合征[8,9]。最新研究表明，感染前的睡眠障碍、睡眠质量差和睡眠时间短与急性COVID-19后3个月出现长新冠症状有关[10,11]。关于长新冠潜在机制的持续研究提出了几种可能性，包括微血管血栓形成和内皮功能障碍、SARS-CoV-2在细胞和组织中的持续存在、其他潜伏病毒（如Epstein-Barr病毒（EBV）或人类疱疹病毒6型（HHV-6）的再激活、线粒体功能障碍、菌群失调、自身免疫机制以及免疫或炎症紊乱[2],[12],[13],[14],[15],[16]。在长新冠的炎症紊乱中，经常发现促炎症核因子-κB（NF-κB）信号通路的激活，表现为白细胞介素（IL）-6和肿瘤坏死因子（TNF）水平升高[12,17]，但对于促炎症脂质介质（如前列腺素（PGs）和白三烯（LTs）的了解较少[18,19]，尽管它们在炎症调节中起着关键作用[20]。
睡眠障碍或睡眠时间不足会增加全身炎症[21,22]，会扰乱抗炎机制（如糖皮质激素信号通路）[23,24]，最近的研究还表明会扰乱某些脂质衍生的特殊促炎症消退介质（SPMs）的平衡[25]。炎症消退机制可以主动终止炎症[26,27]。炎症消退的介质主要是由ω-3脂肪酸（如树脂素（Rvs）和保护素（PDs）衍生而来，少数SPMs由ω-6脂肪酸（如脂氧素（LXs）衍生而来[26,27]。从急性炎症到炎症消退的过程涉及从主要依赖ω-6脂肪酸（如PGs、LTs）向依赖ω-3脂肪酸的SPMs的转变[26],[27],[28]。如果这一消退过程受到干扰，可能会导致慢性炎症持续存在，并促进慢性炎症性疾病的发展[29,30]。因此，长新冠中经常观察到的慢性炎症[31]，尤其是受到睡眠障碍加剧的炎症，可能对长新冠的病理生理机制有所贡献。
尽管尚未在长新冠背景下明确具体的SPMs，但多项研究表明，与健康对照组相比，急性COVID-19患者的炎症消退通路表达上调，且SPMs水平的升高与疾病严重程度相关[32],[33],[34],[35],[36],[37]。此外，严重急性COVID-19患者的SPMs水平较高与更好的生存率相关[38]。在临床COVID-19症状消失后12-25天内，许多SPMs仍保持失调状态[33]。此外，一项使用多组学方法的研究发现多种SPMs的前体脂质表达上调[39]。鉴于对长新冠炎症消退生理机制的了解不足，本初步研究的目的是探讨全身炎症消退介质及其与长新冠患者睡眠障碍的潜在关联。
方法
本研究获得了位于马萨诸塞州波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）人类受试者研究伦理委员会的批准（IRB协议编号2022P000257），并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT05606211）。所有参与者均签署了书面知情同意书。当前的数据分析包括主观睡眠和脂质介质变量，属于研究的探索性结果分析。
结果
参与者特征见表1。对照组与长新冠组之间，以及睡眠障碍程度较低的对照组与睡眠障碍程度较高的长新冠组之间的年龄和性别没有差异（p>.05，见表1）。SARS-CoV-2感染前后的合并症和当前用药情况在各组之间也没有差异（p>.05，详见补充表S3–S6）。
讨论
本研究表明，长新冠患者的多种促炎症和促炎症消退脂质介质通路被激活，包括促炎症脂质PGE2和LTB4的水平升高，以及促炎症消退脂质介质17-HDHA、RvD4、RvE2和17R-RvD5n-3 DPA的水平升高。值得注意的是，睡眠障碍严重的长新冠患者促炎症脂质通路的上调更为明显，而促炎症消退通路则下调。
伦理声明
本研究获得了位于马萨诸塞州波士顿的贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）人类受试者研究伦理委员会的批准（IRB协议编号2022P000257），并在ClinicalTrials.gov上注册（NCT05606211）。所有参与者均签署了书面知情同意书。
资金来源
NIH/NINDS R21NS128815资助MH；睡眠研究学会基金会（SRSF）职业发展奖041-JP-24资助LCE；患者主导的研究合作组织（PLRC）和开放医学基金会（OMF）资助JMM；NIH/NIGMS 5R35GM139430资助CNS；NIH/NCRR UL1RR02758 & M01RR01032、NIH/NCATS UL1TR002541资助哈佛临床与转化科学中心；NIH/NCRR S10RR027926、NIH/OD S10OD032292资助韦恩州立大学脂质组学核心设施。
作者贡献
LCE：撰写——初稿、审稿与编辑、数据可视化、正式分析、研究设计、资金获取、概念构思。RD：撰写——审稿与编辑、正式分析、数据管理、研究实施。SD：撰写——审稿与编辑、研究实施。SMB：撰写——审稿与编辑、研究设计。JHM：撰写——审稿与编辑、研究设计。TGF：撰写——审稿与编辑、研究设计。CNS：撰写——审稿与编辑、资源协调、研究设计、资金获取。
数据可用性声明
支持本研究结果的所有数据和分析均包含在手稿和/或补充文件中。由于当地数据政策规定，原始原始数据不对外公开，但可根据合理请求提供给相应作者用于研究。
CRediT作者贡献声明
Larissa C. Engert：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、数据可视化、研究设计、资金获取、正式分析、概念构思。Rammy Dang：撰写——审稿与编辑、研究实施、正式分析、数据管理。Surya Daniel：撰写——审稿与编辑、研究实施。Suzanne M. Bertisch：撰写——审稿与编辑、研究设计。Jason H. Maley：撰写——审稿与编辑、研究设计。Tamara G. Fong：撰写——审稿与编辑、研究设计。致谢
我们感谢贝斯以色列女执事医疗中心临床研究中心的护理人员、营养师和医学研究助理在研究过程中的大力支持。同时感谢我们的团队成员Jennifer Scott-Sutherland、Emily Peachthong和Michael Doyle，以及实验室中的许多研究学生在本研究中的出色协助。特别感谢Krishnarao Maddipati博士及其在脂质组学核心设施的团队。
