《npj Genomic Medicine》：New insights into neurodevelopmental disorders by whole genome sequencing of 100 families from Italy
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本研究通过全基因组测序分析意大利瓦莱达奥斯塔地区100个家庭的神经发育障碍病例，发现26.4%的先证者携带已知NDD相关基因的可能致病变异，并鉴定出14个新型候选基因。研究采用ACMG指南和Evo 2进化约束模型进行变异解读，揭示了不同临床亚型（ASD/ID/ASD-ID）的诊断率梯度，为神经发育障碍的遗传异质性提供了新见解。
在神经发育障碍研究领域，科学家们一直面临着一个核心难题：虽然这些疾病具有明显的遗传基础，但大多数病例的分子机制仍不明确。更令人困扰的是，当前的研究多集中于特定人群，导致对 underrepresented communities（代表性不足群体）的遗传特征认知存在显著空白。这种知识缺口直接制约了精准诊断和治疗策略的发展。
为突破这一瓶颈，来自意大利的研究团队开展了名为"5000genomi@VdA"的大型基因组计划，重点关注瓦莱达奥斯塔地区的基因组特征。本研究作为该计划的重要组成部分，对100个家庭（共298名个体）进行了全基因组测序分析，其中110名先证者被精细划分为三个临床亚型：单纯自闭症谱系障碍（ASD）、单纯智力残疾（ID）以及共病ASD与ID的复合型（ASD-ID）。
研究团队严格遵循美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南，在26.4%的先证者中鉴定出32个位于已知神经发育障碍相关基因的可能致病变异。特别值得注意的是，研究人员观察到诊断率存在明显的临床梯度现象：单纯ASD组最低，ASD-ID组居中，而单纯ID组最高。这一发现提示不同神经发育障碍亚型可能具有差异化的遗传架构。
在变异解读方面，研究创新性地应用了Evo 2进化约束模型，该模型通过分析基因在进化过程中的保守性特征，帮助识别具有致病性特征的VUS（意义不明确的变异）。通过这种方法，研究人员从42个VUS中筛选出14个位于未报道但与神经发育密切相关的基因变异，这些基因可能成为新的神经发育障碍候选基因。
关键技术方法：
本研究对意大利瓦莱达奥斯塔地区100个家庭（298名个体）进行全基因组测序（WGS），采用ACMG指南进行变异解读，并运用Evo 2进化约束模型优化VUS分类。样本包括110名先证者，按临床表型分为ASD、ID和ASD-ID三组进行分层分析。
主要研究结果：
诊断率差异
通过严格的变异筛选流程，发现在单纯ID组中诊断率最高（35.5%），ASD-ID组居中（28.9%），而单纯ASD组最低（15.8%）。这种梯度分布表明智力残疾表型与单基因突变的关联更为直接。
新候选基因发现
在42个VUS中，有14个位于未报道的神经发育相关基因，这些基因在脑发育过程中表达丰富，且与已知的神经发育通路存在相互作用，为后续功能验证提供了重要线索。
进化约束模型的应用价值
Evo 2模型分析显示，部分VUS具有与已知致病变变相似的进化约束特征，提示这些变异可能具有潜在的致病性，为变异解读提供了新的生物信息学证据。
研究结论与意义：
该研究通过大规模人群的全基因组测序，系统揭示了神经发育障碍在不同临床亚型中的遗传差异。不仅验证了已知基因的贡献度，还发现了一批新的候选基因，为完善神经发育障碍的基因列表提供了重要数据。Evo 2模型的应用展示了进化约束分析在变异解读中的补充价值。这些发现对改善代表性不足人群的遗传诊断具有重要临床意义，相关成果发表于《npj Genomic Medicine》，为神经发育障碍的精准医疗奠定了坚实基础。
