胰腺癌雌激素重塑肿瘤抑制性基质微环境新机制

《Cancer Research》：Estrogen Production in Pancreatic Cancer Shapes a Tumor-Suppressive Stromal Microenvironment Open Access

本综述揭示胰腺导管腺癌（PDAC）细胞通过代谢基质来源的支链氨基酸（BCAA）自主合成雌激素，诱导癌症相关成纤维细胞（CAF）向炎症表型（iCAF）分化，特别是高表达骨粘连蛋白（OGN）和C型凝集素结构域家族3成员B（CLEC3B）的iCAF.1亚群。这种雌激素驱动的基质重构能抑制肿瘤上皮-间质转化（EMT），延缓疾病进展，为靶向雌激素-CLEC3B轴的新型基质调控疗法提供了理论依据。

　　

性别差异与基质特征关联

临床数据分析显示，女性PDAC患者血清中基质生物标志物骨粘连蛋白（OGN）水平显著高于男性，且磁共振弹性成像（MRE）证实女性患者肿瘤组织硬度更高。生物信息学分析发现，雌激素信号通路与基质丰度在多种实体瘤（尤其是PDAC）中呈正相关，单细胞RNA测序（scRNA-seq）进一步揭示女性PDAC肿瘤中炎症型癌症相关成纤维细胞（iCAF）比例更高，而男性以肌成纤维细胞样癌症相关成纤维细胞（myCAF）为主。

雌激素诱导的CAF表型调控

体外实验表明，β-雌二醇处理可使人胰腺星状细胞（PS-1）及患者来源的CAFs高表达iCAF标志物（如IL6、CXCL12）和iCAF.1特异性标志物OGN、CLEC3B，同时抑制myCAF标志物α平滑肌肌动蛋白（ACTA2）的表达。机制上，雌激素通过激活CAFs中的雌激素受体（ER）信号，促进CLEC3B分泌，进而维持肿瘤抑制性微环境。

肿瘤内雌激素合成途径

质谱分析检测到PDAC组织内雌激素（雌二醇、雌酮）浓度显著高于血清水平，且肿瘤细胞高表达芳香化酶（CYP19A1）等甾体激素合成关键酶。进一步研究发现，PDAC细胞通过线粒体转运蛋白SLC25A44摄取基质细胞释放的支链氨基酸（BCAA），并将其转化为雌激素前体，最终完成局部雌激素合成。此过程在经典亚型PDAC中尤为活跃，且与患者较长生存期相关。

CLEC3B的肿瘤抑制功能

基因沉默实验证实，敲低CAFs中的CLEC3B可诱导其向myCAF表型转化，并促进共培养的PDAC类器官发生上皮-间质转化（EMT），表现为N-钙黏蛋白（N-cadherin）上调和E-钙黏蛋白（E-cadherin）丢失。临床队列分析显示，高表达CLEC3B的PDAC患者预后更佳，且CLEC3B水平与经典亚型（GATA6⁺）正相关，与基底样亚型（KRT17⁺）负相关。

代谢-激素-基质调控轴

本研究首次揭示PDAC中存在"BCAA代谢-雌激素合成-CLEC3B⁺iCAF活化"的级联调控轴。肿瘤细胞通过利用基质来源的BCAA实现局部雌激素合成，进而指令CAFs分化为具有肿瘤抑制功能的CLEC3B⁺iCAF亚群，最终抑制肿瘤恶性进展。该发现为基于性别差异的PDAC精准治疗提供了新靶点。