肿瘤相关巨噬细胞通过PGE2诱导CD8+T细胞耗竭驱动MSS型结直肠癌PD-L1阻断耐药机制研究

《Cancer Research》：Tumor-Associated Macrophages Produce PGE2 to Promote CD8+ T-cell Exhaustion and Drive Resistance to PD-L1 Blockade in Microsatellite-Stable Colorectal Cancer Available to Purchase

本研究揭示微卫星稳定（MSS）型结直肠癌中肿瘤相关巨噬细胞（TAM）通过高表达COX1/2促进前列腺素E2（PGE2）分泌，诱导CD8+T细胞共表达PD-1与TIGIT而终末耗竭，从而介导PD-L1阻断耐药。靶向TAM-PGE2-TIGIT轴可逆转免疫抑制微环境，为MSS型结直肠癌免疫联合治疗提供新策略。

　　

摘要

微卫星不稳定（MSI）型结直肠癌对免疫检查点阻断治疗反应良好，而占转移性结直肠癌95%的微卫星稳定（MSS）型肿瘤却存在内在耐药性。本研究通过对比MSS与MSI肿瘤模型的免疫特征，发现虽然两者均存在肿瘤内CD8⁺T细胞应答和PD-L1表达，但耗竭性CD8⁺T细胞表型存在显著差异。在MSS肿瘤中，耗竭的CD8⁺T细胞共表达PD-1与T细胞免疫球蛋白和ITIM结构域（TIGIT），呈现终末耗竭特征，表现为细胞因子分泌能力低下和细胞毒性功能受限。相比之下，MSI肿瘤中的PD-1⁺CD8⁺T细胞不表达TIGIT，且具有更高的细胞因子分泌和细胞毒性活性。

肿瘤相关巨噬细胞的关键作用

研究发现免疫抑制性M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAM）在MSS肿瘤中大量聚集，且与PD-1⁺TIGIT⁺CD8⁺T细胞频率呈正相关。通过清除M2样TAM可降低TIGIT表达，增强CD8⁺T细胞功能，并提高PD-L1阻断疗效。转录组分析显示，与MSI肿瘤相比，MSS肿瘤中TAM的COX1/2表达显著升高。

PGE2信号通路的机制解析

抑制COX2和前列腺素E2（PGE2）受体可阻碍TIGIT表达，恢复CD8⁺T细胞活性，而外源性PGE2则会触发CD8⁺T细胞中TIGIT的上调。来自结直肠癌患者的单细胞、空间和批量转录组数据进一步证实了CD8⁺T细胞中TIGIT升高与TAM中COX1/2表达之间的相关性。

治疗意义与展望

这些发现揭示了TAM轴在抑制MSS型结直肠癌PD-L1疗效中的关键作用，支持将抗PD-L1疗法与TIGIT阻断、PGE2信号干预或M2样TAM抑制联合应用的临床价值。该研究为克服MSS型结直肠癌免疫治疗耐药提供了新的靶向策略。