PRDM16调控前列腺癌细胞休眠并抑制骨转移复发的机制研究

《Cancer Research》：PRDM16 Regulates Prostate Cancer Cell Dormancy and Prevents Bone Metastatic Outgrowth Open Access

本综述系统阐述了转录因子PRDM16在前列腺癌骨转移休眠中的核心作用。研究通过体外血清剥夺模型诱导癌细胞进入休眠状态，发现PRDM16通过调控RB1磷酸化（S249/T252）及p38/ERK信号通路比值，维持细胞周期停滞（G0/G1期）并抑制凋亡。临床数据分析显示，PRDM16高表达与患者更低复发率显著相关（P<0.05），提示其可作为潜在生物标志物。该研究为靶向休眠癌细胞提供了新策略。

　　

文章内容归纳

引言

前列腺癌骨转移后的休眠现象是临床复发的主要挑战。既往研究表明，播散肿瘤细胞（DTC）可在骨髓微环境中保持数年静止状态，其调控机制涉及p38/MAPK通路激活、RB1磷酸化等。然而，介导休眠的关键转录因子尚未明确。本研究通过构建血清剥夺诱导的休眠模型，结合RNA测序技术，发现PRDM16在休眠癌细胞中特异性高表达，并深入探讨其分子机制。

PRDM16在前列腺癌休眠中的表达特征

通过对比活跃期、休眠期和再激活期前列腺癌细胞（RM1、22Rv1、LAPC4系）的转录组数据，PCA分析显示休眠细胞具有独特基因表达谱。差异表达分析鉴定出14个休眠相关核心基因，其中PRDM16上调最为显著（log₂FC>1）。临床队列分析（GSE25136）进一步证实，PRDM16高表达患者术后复发风险降低（χ²检验P<0.05）。蛋白免疫印迹及免疫荧光显示，PRDM16在休眠细胞核内富集，且其表达与BMP7/p38信号激活正相关。

PRDM16调控休眠的分子机制

染色质免疫沉淀（ChIP）实验发现PRDM16结合于RB1启动子区（-195至-80 bp），直接促进RB1转录。休眠细胞中RB1磷酸化（S249/T252）水平升高，导致E2F活性抑制和细胞周期阻滞。功能实验表明，PRDM16敲低使休眠细胞凋亡增加（CC3阳性率上升），而过表达则增强细胞在应激下的存活能力。此外，PRDM16通过调控BCL-2、Bim等凋亡相关蛋白，协同维持休眠状态。

体内模型验证休眠表型

通过小鼠髂动脉注射（IIA）模型模拟骨转移，发现注射休眠细胞簇的小鼠骨髓中仅存在散在PanCK⁺细胞（Ki-67^?），而活跃细胞组形成明显转移灶。胫骨损伤实验可唤醒休眠细胞，伴随PRDM16表达下降及Ki-67阳性率升高，证实微环境重塑可逆转休眠。

讨论与展望

本研究首次揭示PRDM16作为前列腺癌休眠的核心调控因子，通过RB1-p38轴维持细胞静默。其表达与BMP7等骨髓微环境信号协同，可能成为预测复发和靶向治疗的新靶点。未来需探索PRDM16在临床样本中的动态变化及其与其他休眠通路（如TGF-β、NRF2）的交互作用。