USP20驱动胆固醇代谢：连接胰腺癌炎症信号、恶性肿瘤与基质协同进化的关键枢纽

《Cancer Research》：USP20-Driven Cholesterol Metabolism Links Inflammatory Signaling to Malignancy and Stromal Coevolution in Pancreatic Cancer Available to Purchase

本研究揭示USP20通过稳定HMGCR增强甲羟戊酸通路代谢流，驱动胰腺导管腺癌（PDAC）胆固醇代谢重编程，连接肿瘤内炎症信号（STAT3）、恶性进展与基质协同进化。靶向USP20可逆转代谢失调与肿瘤微环境重塑，并与免疫检查点抑制剂（抗PD-1/抗CTLA4）协同增强抗肿瘤疗效，为PDAC提供双作用治疗策略。

　　

炎症信号、代谢重编程与基质相互作用在胰腺导管腺癌中的核心地位

胰腺导管腺癌（PDAC）的恶性进展涉及炎症信号、代谢重编程和肿瘤基质复杂互作等多重生物学过程。本研究通过整合临床队列、患者来源类器官和自体移植模型的多组学数据，发现肿瘤内在炎症级联是PDAC劫持甲羟戊酸通路的关键驱动力。

TNFSF13B⁺肿瘤相关巨噬细胞激活STAT3-USP20轴

TNFSF13B⁺肿瘤相关巨噬细胞通过激活肿瘤上皮细胞的STAT3信号，转录上调去泛素化酶USP20的表达。USP20通过稳定HMGCR（3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A还原酶），增强甲羟戊酸通路的代谢流，导致胆固醇和焦磷酸香叶基香叶酯（GGPP）的过度积累。

USP20驱动的代谢重编程促进恶性表型与基质活化

甲羟戊酸通路的异常活化进一步刺激YAP/TAZ信号，促进肿瘤细胞增殖并激活癌症相关成纤维细胞（CAF），驱动肿瘤生长和间质纤维化（desmoplasia）的协同进化。遗传敲除或使用选择性抑制剂抑制USP20，可逆转肿瘤代谢失调，同时抑制肿瘤生长和基质重构。

靶向USP20增强免疫治疗疗效

USP20抑制剂与抗PD-1/抗CTLA4免疫联合治疗显著提升抗肿瘤效果。该研究首次提出STAT3–USP20–HMGCR轴作为PDAC恶性进展与微环境重塑的核心协调机制，为同时靶向代谢、信号转导和免疫抑制提供了新策略。