针对ATM–TGS1–BRCA1轴可克服胰腺腺癌对基因毒性治疗的耐药性 现已可供购买

《Cancer Research》：Targeting the ATM–TGS1–BRCA1 Axis Overcomes Genotoxic Therapy Resistance in Pancreatic Adenocarcinoma Available to Purchase

胰腺癌化疗耐药机制研究中发现TGS1通过ATM磷酸化与BRCA1相互作用增强同源重组修复，抑制TGS1可显著提升PARP抑制剂敏感性，为胰腺癌治疗提供新靶点。

　　

摘要

胰腺腺癌仍然是最致命的恶性肿瘤之一，主要原因是其对基因毒性疗法（如化疗和放疗）具有很强的抵抗力。了解这种抵抗力的机制对于改善临床结果至关重要。在这项研究中，我们发现三甲基鸟苷合成酶1（TGS1）在RNA修饰中起着重要作用，同时它是同源重组（HR）修复的关键介质，而这种修复机制在胰腺腺癌中特异性地促进了耐药性的产生。TGS1在胰腺腺癌组织中的表达显著升高，这与疾病晚期、治疗抵抗性和患者预后不良密切相关。DNA损伤后，ATM激酶会磷酸化TGS1的S389和S531位点，从而使其能够与BRCA1直接相互作用，并将BRCA1招募到DNA损伤部位。这种依赖于磷酸化的相互作用增强了HR修复效率，使癌细胞能够在基因毒性压力下存活。在体外实验中，敲低或通过药物抑制TGS1会导致HR修复能力下降，从而显著提高胰腺腺癌细胞系对DNA损伤剂（特别是PARP抑制剂）的敏感性；在体内实验中，无论是细胞系模型还是患者来源的异种移植模型，这一效果同样明显。总体而言，这些发现揭示了一个ATM–TGS1–BRCA1信号轴，该信号轴促进了胰腺癌中的DNA修复并增强了其对基因毒性疗法的抵抗力，使TGS1成为了一个有前景的预测生物标志物和治疗靶点，有助于提高治疗效果。

意义：

ATM–TGS1–BRCA1信号轴是DNA修复的关键调节因子，可以通过靶向这一信号轴来克服基因毒性疗法的耐药性，为胰腺癌的治疗提供了一条有前景的策略。