通过靶向WTX–NONO相分离来破坏Paraspeckle稳定性，可提高胃癌化疗的疗效 现已上市销售

《Cancer Research》：Disrupting Paraspeckle Stability by Targeting WTX–NONO Phase Separation Enhances Chemotherapy Efficacy in Gastric Cancer Available to Purchase

WTX-S通过结合NONO形成核体（WTX-NB），破坏旁斑稳定性并增强胃癌化疗敏感性，开发出基于WTX-NB接口的细胞穿透肽WTXAP及XPO1抑制剂KPT-330协同提高疗效。

　　

摘要

核寄生斑点在调控基因转录方面起着关键作用，从而支持肿瘤的发展和进展。阐明其动态组成和形成的调控因子可能为癌症治疗提供潜在的目标。在这项研究中，我们发现X染色体上的Wilms肿瘤基因（WTX）的短异构体（WTX-S）会特异性地破坏寄生斑点的稳定性。WTX-S选择性地与NONO（也称为p54nrb）相互作用，并将其从寄生斑点中分离出来。从机制上讲，WTX-S与NONO之间的相互作用通过液-液相分离诱导了核小体的形成（WTX-NB）。WTX-S的卷曲-卷曲结构域2直接与NONO的卷曲-卷曲结构域相互作用，将寄生斑点蛋白分隔开，从而破坏了寄生斑点的稳定性。功能上，由WTX-NB引起的寄生斑点解体增强了胃癌对化疗的敏感性，并改善了预后。重要的是，基于WTX–NONO相互作用的细胞穿透性合成肽WTX^AP模拟了WTX-NB介导的寄生斑点解体过程，并表现出强烈的抗肿瘤活性。同样，使用FDA批准的XPO1抑制剂KPT-330处理后，显著增加了WTX-S介导的寄生斑点解体程度，使WTX^high型胃癌对化疗更加敏感。总的来说，这些发现揭示了WTX-NB的功能及其潜在的临床意义，为提高胃癌对化疗的敏感性提供了一种策略。

图形摘要

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