《Vaccine》：Direct comparison of three herpes simplex virus-2 vaccine candidates using peripheral or mucosal routes of vaccination
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本研究针对尚无获批疫苗的HSV-2感染难题，系统比较了复制型（gD27）、单周期复制型（ΔgD-2）和复制缺陷型（dl5-29）三种HSV-2突变株疫苗通过皮下、肌肉、直肠及阴道五种接种途径对小鼠生殖道疱疹的保护效果。结果显示，阴道接种复制型gD27可完全预防疾病，90%动物无病毒脱落，且保护效果显著优于其他疫苗，证明通过自然感染路径接种复制型疫苗可有效抑制生殖道黏膜病毒传播。该研究为HSV-2黏膜疫苗研发提供了关键实验依据。
在全球范围内，单纯疱疹病毒2型（HSV-2）感染是引起生殖器疱疹的主要病原体，不仅导致反复发作的疼痛性溃疡，更可增加HIV-1的感染风险。尽管数十年来科学家们努力研发，至今仍未有高效预防性HSV-2疫苗获批上市。此前的研究多聚焦于亚单位疫苗，如基于糖蛋白D（gD）的疫苗，但大规模临床试验未能达到预期效果，提示可能需要更全面的免疫应答策略。
为解决这一难题，美国国立卫生研究院过敏与传染病研究所（NIAID）的团队在《Vaccine》发表了一项突破性研究，直接对比了三类HSV-2突变病毒疫苗——复制型（gD27）、单周期复制型（ΔgD-2）和复制缺陷型（dl5-29）——通过五种接种途径（肌肉、皮下颈背部、皮下腹股沟、直肠内、阴道内）对小鼠生殖道HSV-2攻击的保护效果。
关键技术方法
研究采用C57BL/6NTac和BALB/c雌鼠模型，分别通过不同途径接种疫苗后，用野生型HSV-2 R519株进行阴道攻击。通过定量病毒脱落滴度、疾病评分、生存率及血清中和抗体检测（IC50）评估保护效果，并使用Welch t检验和Bonferroni校正进行统计分析。
3.1 皮下接种：复制缺陷型疫苗在颈背部展示更优抗病毒脱落效果
当疫苗通过皮下注射于腹股沟区域时，三种疫苗均能显著降低病毒脱落（减少800-3000倍），且保护效果相近。然而，当接种部位移至颈背部时，复制缺陷型dl5-29显示出显著优于复制型gD27和单周期复制型ΔgD-2的抗病毒脱落能力（p=7.52×10?4），提示接种部位邻近感染部位可增强局部保护。
3.2 肌肉接种诱导最高中和抗体水平
肌肉接种后，所有疫苗均能完全预防疾病，且复制缺陷型dl5-29和单周期复制型ΔgD-2引发的中和抗体滴度（IC50分别为236.1和167.7）显著高于复制型gD27（32.9）。值得注意的是，尽管肌肉接种产生高滴度抗体，但其保护效果仍不及黏膜接种途径。
3.4-3.5 直肠接种：复制型疫苗优势显著
直肠接种复制型gD27或TK?突变株（186ΔKpn）可完全预防死亡和疾病，而复制缺陷型与单周期复制型疫苗保护效果有限。尽管复制型疫苗诱导的血清中和抗体水平较低，但其黏膜免疫优势凸显。
3.6 阴道接种：复制型疫苗实现近乎完全保护
阴道接种复制型gD27效果最为突出：90%小鼠无病毒脱落，且保护效果显著优于其他途径（p<0.01）。紫外灭活的gD27完全丧失保护作用，证明病毒复制是诱导有效黏膜免疫的关键。与此相反，单周期复制型ΔgD-2仅部分有效，而复制缺陷型dl5-29几乎无保护作用。
研究结论与意义
本研究表明，疫苗类型与接种途径共同决定HSV-2疫苗效果。虽然肌肉接种可诱导最高水平血清中和抗体，但阴道接种复制型疫苗能激发最强的黏膜免疫，实现近乎 sterilizing immunity（无菌免疫）。该发现挑战了“高滴度中和抗体等于最佳保护”的传统观念，强调局部免疫应答（如组织驻留T细胞和黏膜IgA）的重要性。研究为开发针对生殖道黏膜感染的HSV-2疫苗提供了新方向，即通过模拟自然感染路径的复制型黏膜疫苗，可能更有效阻断病毒传播。
