综述：鱼类CD8+T细胞的研究现状与展望

《Water Biology and Security》：Fish CD8+ T cells: Current knowledge and research perspectives

这篇综述系统梳理了鱼类CD8+T细胞的发育、表面受体、激活机制及细胞毒性杀伤途径，指出其与哺乳动物在T细胞受体（TCR）复合体、CD8共受体、CD28家族信号等核心环节高度保守，但穿孔素/颗粒酶（perforin/granzyme）和Fas/FasL通路的作用权重可能存在物种差异；文章强调鱼类适应性免疫研究对理解脊椎动物免疫进化及水产病害防控具有重要意义。

　　

鱼类CD8⁺T细胞的研究背景

鱼类在进化史上占据关键节点，作为最早具备经典适应性免疫系统的有颌脊椎动物，其CD8⁺T细胞介导的细胞毒性反应（CMC）是抵御细胞内病原和肿瘤的核心机制。这类细胞通过T细胞受体（TCR）识别由主要组织相容性复合体（MHC-I）呈递的抗原肽，在共刺激信号（如CD28）和细胞因子（如IL-12、IFN）协同下激活分化为效应细胞，并通过穿孔素/颗粒酶或Fas/FasL途径清除靶细胞。

CD8⁺T细胞的发育

鱼类缺乏骨髓，头肾是主要的造血器官。胸腺是T细胞发育的核心场所，早期T细胞祖细胞（ETP）在CCL25a/CXCR4a等趋化因子引导下迁入胸腺皮质区。Notch信号通路（如Dll4-Notch1）启动T细胞定向分化，经历V(D)J重排（依赖RAG1/RAG2）形成TCRαβ或TCRγδ谱系。双阳性（CD4⁺CD8⁺）胸腺细胞通过阳性选择（识别自身pMHC）和阴性选择（清除自身反应性细胞）成熟为单阳性CD8⁺T细胞，其中胸腺蛋白酶体亚基（psmb11）和转录因子Aire分别调控阳性与阴性选择。成熟T细胞最终进入外周免疫器官（如脾、头肾）和黏膜组织（如鳃、肠）。

表面受体与T细胞激活

TCR复合体由TCR异源二聚体（α/β或γ/链）与CD3信号亚基（CD3ε/γδ、CD3ζζ）组成，其免疫受体酪氨酸激活基序（ITAM）启动细胞内信号。CD8共受体以同源二聚体（CD8αα）或异源二聚体（CD8αβ）形式稳定TCR-pMHC-I结合，并通过胞内尾部的CxH基序招募Lck激酶。共刺激受体CD28通过结合抗原呈递细胞（APC）表面的CD80/86，提供第二信号促进T细胞增殖与IL-2分泌；而CTLA-4则作为抑制性受体调控免疫稳态。鱼类中还发现CD28H、ICOS等多成员家族，提示共刺激网络复杂性。

细胞毒性杀伤机制

效应CD8⁺T细胞主要通过两种途径杀伤靶细胞：

1. 1.
   穿孔素/颗粒酶途径：穿孔素在靶细胞膜形成孔道，辅助颗粒酶（如Gzm A/K、Gzm B）进入胞质诱导 caspase 级联反应，触发凋亡。鱼类穿孔素基因存在多拷贝（如斑马鱼6个、海鲈4个），且Gzm A/K在病毒清除中作用显著。
2. 2.
   Fas/FasL途径：活化T细胞表达FasL，结合靶细胞Fas受体后募集FADD-caspase-8形成死亡诱导信号复合体（DISC），启动外源性凋亡。研究表明鱼类中两条通路协同作用，且Fas/FasL在抗菌免疫中应答强烈。

研究挑战与进化意义

目前鱼类CD8⁺T细胞研究仍面临工具缺乏（如特异性抗体）、杀伤分子机制不明晰、亚群功能异质性不清等问题。然而，比较免疫学视角揭示，从软骨鱼到硬骨鱼的核心杀伤机制保守性为理解脊椎动物免疫进化提供了关键模型，同时为水产养殖中病毒性疾病防控策略开发奠定理论基础。