《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Wnt-associated DKK3 in keratinocytes mediates radiation-induced hyperplasia, dermatitis and skin fibrosis
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本文系统揭示了Dickkopf-3（DKK3）在放射性皮肤损伤中的核心作用。研究通过多种基因编辑小鼠模型、3D皮肤模型及临床样本证实，辐射通过诱导角质形成细胞中DKK3表达上调，激活TGF-β/Wnt通路，驱动巨噬细胞M2极化（CD163highCD206high），最终导致表皮增生和真皮纤维化。靶向抑制DKK3可显著缓解放射性皮炎及纤维化，为防治放疗相关皮肤毒性提供了新靶点。
DKK3促进放射性皮肤增生及纤维化
研究通过构建全身性及细胞特异性DKK3基因敲除小鼠，发现缺失DKK3可显著减轻20Gy照射后皮肤的脱毛、表皮增生及胶原沉积。组织学分析显示，DKK3缺失小鼠表皮厚度、Ki67阳性细胞率及α-SMA表达均降低，提示DKK3缺失可抑制辐射诱导的过度增殖及肌成纤维细胞活化。
角质形成细胞来源的DKK3驱动皮炎及纤维化
角质形成细胞特异性敲除（K14 Cre X Dkk3fl/fl）小鼠表现出与全身敲除类似的保护效应，而巨噬细胞（CSF1R Cre）或成纤维细胞（PDGFR Cre）特异性敲除则无显著改善。进一步通过体外实验证实，辐射可诱导角质形成细胞中DKK3表达升高，并伴随活性氧（ROS）水平增加。DKK3过表达通过激活TGF-β依赖性Wnt信号，促进角质形成细胞衰老（SA-β-Gal活性升高）及增殖。
DKK3通过TGF-β/Wnt通路激活促纤维化巨噬细胞极化
在双报告基因小鼠模型中，辐射后皮肤基底角质形成细胞中DKK3表达与经典Wnt活性（GFP信号）同步上调。体外实验显示，DKK3过表达角质形成细胞的条件培养基可诱导单核细胞分化为CD163highCD206high的M2型巨噬细胞。此类巨噬细胞通过直接细胞接触激活成纤维细胞中TGF-β-SMAD通路，上调α-SMA、胶原4a1/4a2、纤维连接蛋白（FN1）等纤维化相关基因表达。
DKK3表达与人类放射性皮肤病变相关
临床样本分析显示，慢性放射性皮炎、瘢痕、硬化性苔藓等纤维化皮肤病变中，基底角质形成细胞的DKK3 mRNA表达均显著升高。单细胞RNA测序数据进一步证实，辐射后角质形成细胞中DKK3high亚群富集了TGF-β1、COL1A1、FN1、ZEB1等纤维化相关基因。
靶向DKK3缓解纤维化的治疗潜力
使用TGF-β受体激酶抑制剂（LY2109761）或TGF-β中和抗体可阻断DKK3过表达诱导的Wnt活性及表皮增生。在3D皮肤模型中，抑制TGF-β信号同样逆转了DKK3驱动的角质形成细胞增殖及真皮增厚。研究表明，角质形成细胞来源的DKK3是辐射皮肤纤维化的关键上游调控分子，其通过ROS-TGF-β-Wnt轴促进巨噬细胞M2极化及成纤维细胞活化，最终导致细胞外基质过度沉积。
