《Nature Communications》：PRMT3-mediated post-translational adaptation to fasting regulates metabolic flexibility
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本研究揭示了PRMT3通过调控脂肪细胞SLC25A1表达影响代谢灵活性的新机制。研究人员发现胰岛素-pAKT信号通路在进食状态下激活PRMT3，促进SLC25A1甲基化，而16:8限时进食（TRF）或PRMT3抑制剂均可逆转该过程，改善饮食诱导肥胖（DIO）小鼠的代谢功能。该研究为肥胖治疗提供了新靶点。
在现代社会，肥胖已成为全球性的健康挑战。它不仅影响外观，更会损害人体的代谢灵活性——这种能力让我们能够根据能量供应变化灵活调整代谢模式。当这种能力下降时，人体就像一台失去变速功能的汽车，无法在燃油（进食状态）和电池供电（空腹状态）之间顺畅切换。近年来，限时进食（TRF）作为一种饮食干预方式显示出改善代谢健康的潜力，但其背后的分子机制却始终蒙着神秘面纱。
发表在《Nature Communications》上的这项研究揭开了这一谜题的关键部分。研究人员发现，蛋白精氨酸甲基转移酶3（PRMT3）在代谢调控中扮演着重要角色。就像一位敏感的"营养传感器"，PRMT3能够根据进食状态调整其活性：进食时通过胰岛素-pAKT信号通路上调，空腹时则下降。更引人注目的是，抑制PRMT3能够模拟限时进食的益处，有效对抗饮食诱导的肥胖。
为了深入探索这一现象，研究团队运用了多种关键技术：通过药理学方法抑制PRMT3活性，利用脂肪细胞特异性基因敲除技术靶向删除基因，采用分子生物学手段分析蛋白质精氨酸甲基化水平，并对小鼠模型进行代谢表型全面评估。这些方法的结合使得研究能够从分子机制到整体生理效应进行全面解析。
分子机制探索表明，PRMT3通过直接甲基化柠檬酸转运蛋白SLC25A1的精氨酸残基，在进食状态下驱动其表达。这一发现如同找到了代谢调控开关的具体工作原理——PRMT3如同"甲基化书写笔"，在SLC25A1蛋白上留下特定的化学标记，影响其功能。
动物模型研究证实，PRMT3的药理学抑制显著减轻了饮食诱导肥胖（DIO）雄性小鼠的体重增加，同时增强了脂肪细胞的糖酵解能力。这相当于找到了一种"代谢加速器"，能够促进能量消耗。
干预效果评估显示，16:8限时进食（TRF）方案能够正常化PRMT3和不对称二甲基精氨酸（ADMA）水平，同时抑制SLC25A1的过度表达。这表明TRF可能通过调节这一轴心发挥其代谢益处。
靶点验证实验进一步证明，脂肪细胞特异性删除基因的雄性小鼠能够抵抗饮食诱导的肥胖，并表现出改善的胰岛素敏感性。这确认了SLC25A1作为PRMT3下游关键效应器的地位。
综合研究结论表明，内脏白色脂肪组织（vWAT）中PRMT3介导的精氨酸甲基化构成了一个营养响应的调控轴，该轴在肥胖状态下损害代谢灵活性。这一发现不仅解释了限时进食发挥益处的分子基础，更重要的是揭示了PRMT3作为潜在治疗靶点的重要性。
讨论部分强调，该研究首次将PRMT3与代谢灵活性联系起来，阐明了从营养感受到线粒体代谢的完整信号通路。值得注意的是，PRMT3抑制能够重现16:8 TRF的代谢益处，这为开发针对肥胖和相关代谢疾病的新型治疗策略提供了理论依据。这些发现为理解营养干预如何重编程代谢提供了新视角，可能引领下一代代谢疾病治疗方法的发展。
