《Nature Communications》：Counteracting FOX proteins epigenetically control the herpesvirus lytic-latent balance
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本研究揭示了宿主转录因子FOX蛋白通过招募不同表观遗传调控因子（如CBP/P300和SIN3A）调控疱疹病毒裂解-潜伏平衡的新机制。研究人员发现神经元中高表达的FOXK1与SIN3A/MAX复合物抑制病毒复制，而非神经元细胞中激活型FOX（如FOXF1）通过染色质乙酰化促进病毒裂解。该发现为靶向宿主因子治疗潜伏性病毒感染提供了新策略。
疱疹病毒是广泛存在于人类群体中的病原体，其最显著的特征是能够在宿主体内建立终身潜伏感染。以单纯疱疹病毒1型（HSV-1）为代表的α疱疹病毒在初次感染后，会进入神经元并长期潜伏，当机体遭遇应激等刺激时重新激活，导致疾病复发。这种独特的裂解-潜伏动态平衡不仅是病毒持久存在的关键策略，也是临床治愈疱疹病毒相关疾病的重大障碍。然而，宿主细胞如何调控这一平衡的分子机制至今尚未明确。
发表于《Nature Communications》的这项研究首次揭示了宿主细胞中具有拮抗作用的FOX转录因子家族通过表观遗传机制精确调控疱疹病毒命运决定的新范式。研究人员发现，激活型FOX蛋白（如FOXF1）与抑制型FOX蛋白（如FOXK1）通过竞争性结合病毒基因组，并招募不同的表观遗传修饰复合物，从而决定病毒进入裂解复制或维持潜伏状态。
关键技术方法
研究通过染色质免疫共沉淀（ChIP）分析FOX蛋白在全病毒基因组的结合特征，利用神经元细胞模型和小鼠体内实验验证FOX功能。采用基因敲降（knockdown）和过表达技术操纵FOX蛋白水平，结合组蛋白修饰检测（如乙酰化）和染色质开放性分析，阐明表观遗传调控机制。
神经元特异性表达模式决定病毒潜伏
通过比较神经元与非神经元细胞的转录组，发现神经元低表达激活型Fox基因（如Foxf1），而高表达抑制型Foxk基因。相反，非神经元细胞或应激状态的神经元中激活型Fox基因表达显著上升。这种组织特异性的表达差异为疱疹病毒在神经元中倾向于潜伏提供了分子基础。
FOX蛋白全局性结合病毒基因组
FOX蛋白与病毒基因组的结合不依赖特定DNA序列，而是以全局性方式覆盖整个病毒基因组。FOXF1通过招募组蛋白乙酰转移酶CBP/P300，促进病毒染色质乙酰化和开放，激活基因转录；而FOXK1与组蛋白去乙酰化酶共因子SIN3A及转录抑制因子MAX形成复合物，维持染色质闭合状态，抑制病毒复制。
靶向FOX蛋白可逆转潜伏状态
在雄性小鼠神经元培养体系和体内模型中，敲降Foxk1或过表达激活型Fox基因均能有效诱导潜伏病毒再激活。这表明通过调节宿主FOX蛋白的平衡，可以人为干预病毒的潜伏-裂解转换，为治疗潜伏感染提供了新靶点。
结论与意义
该研究确立了宿主拮抗性转录因子通过表观遗传机制调控病毒命运的核心原理。病毒裂解-潜伏平衡不再被视为单纯的病毒自主决策，而是宿主细胞调控网络与病毒基因组互作的结果。这一发现不仅深化了对疱疹病毒潜伏机制的理解，更为开发靶向宿主因子的广谱抗病毒疗法奠定了理论基础，对HIV、乙肝病毒等潜伏性病原体的治疗研究具有重要借鉴价值。
