《npj Metabolic Health and Disease》：Muscle mass as a resilence factor for endothelial health in obesity
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本综述系统阐述了骨骼肌质量在肥胖背景下对血管内皮功能的保护作用，提出了"身体成分优于绝对体重"的创新理念。文章指出肥胖相关内皮功能障碍主要源于一氧化氮（NO）生物利用度下降及NADPH氧化酶（NOX）介导的氧化应激，而肌肉通过其高基础代谢率和肌因子（如肌肉生长抑制素、鸢尾素）交叉对话，改善胰岛素抵抗和血糖控制，从而成为重要的代谢韧性因子。研究特别警示GLP-1激动剂（如司美格鲁肽）在减重过程中可能导致肌肉流失，提示未来疗法需兼顾脂肪减少与瘦体重保留。
肥胖对血管健康的影响概述
肥胖作为西方社会心血管疾病最常见的风险因素，其病理过程涉及代谢与内分泌紊乱。核心环节是胰岛素抵抗——2型糖尿病的前驱状态，进而引发肾功能衰竭和心血管疾病。血管系统的核心功能是服务代谢，当代谢紊乱时，心血管功能随之恶化。肥胖相关血管疾病的起始环节是内皮功能障碍，表现为持续性炎症、免疫细胞黏附、血管舒张因子（减少）与收缩因子（增加）失衡，以及血栓形成控制改变。其中研究最深入的是内皮依赖性血管舒张功能受损，主要机制是一氧化氮（NO）生物利用度下降。尽管内皮型一氧化氮合酶（eNOS）及其辅助信号过程大多完好，但NADPH氧化酶（NOX）过度表达导致活性氧自由基淬灭NO是关键因素。
代谢功能与血管疾病的联系
胰岛素抵抗是代谢功能障碍最常见的原因，改善胰岛素信号成为早期打破内皮功能障碍与代谢疾病联系的重要靶点。二甲双胍、PPAR激动剂和SGLT抑制剂等药物研究表明其能改善血管结局，但机制复杂。蛋白酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）作为抑制胰岛素和瘦素信号转导的关键分子，其缺失可改善饮食诱导的肥胖小鼠的胰岛素信号传导，并使内皮依赖性血管舒张正常化，同时降低NOX1表达和氧化应激。高血糖通过晚期糖基化终末产物（AGEs）及其受体（如半乳糖凝集素-3，LGALS3）介导血管损伤，后者通过调节NOX1导致血管功能障碍。
肌肉质量作为肥胖中的韧性因子
骨骼肌质量作为重要的韧性因子，其保护机制主要通过肌因子介导的器官间交叉对话实现。肌肉生长抑制素（myostatin）作为首个被发现的肌因子，能限制肌肉生长，其基因缺失可使小鼠肌肉量增加50-100%。在肥胖模型中，肌肉生长抑制素缺失能维持胰岛素敏感性，将糖化血红蛋白（HbA1c）降至非糖尿病水平，并通过减少NOX1介导的氧化应激改善内皮依赖性血管舒张。其他肌因子如白介素-6（IL-6）和鸢尾素（irisin）也参与调节代谢：鸢尾素能通过"米色化"白色脂肪刺激产热，而肌肉抑制素缺失可能解除对鸢尾素等其他肌因子的抑制，间接改善代谢功能。
肌肉质量在肥胖中的心脏保护作用
流行病学数据显示，低体脂与高肌肉量的组合比单纯低体脂具有更强保护作用。即使在中老年人群出现衰弱前，肌肉质量已能预测心血管疾病发展。抵抗训练是增加肌肉质量最有效方式，但对老年、严重肥胖或损伤人群可能不适用。肌肉生长抑制素缺失在遗传性肥胖（db/db）小鼠模型中，能防止肌肉减少性肥胖的发展，且不减轻体重或体脂，同时预防高血压和糖性肾损伤，限制肝脏脂肪变性。机制上，肌肉生长抑制素缺失阻止了肥胖小鼠内皮中NOX和半乳糖凝集素-3的诱导，表明维持肌肉葡萄糖代谢是其作用机制。
未来方向
虽然肌肉生长抑制素在抑制肥大方面作用明确，但其对成年人的药物治疗效果有限。需进一步了解肌肉生长抑制素缺失如何实现生理益处，以便靶向更远端过程。可能机制包括：直接修饰胰岛素信号通路、改变肌肉纤维类型（增加II型纤维）、解除对其他肌因子（如鸢尾素）的抑制，或阻止肌肉脂肪变性（myosteatosis）等代谢变化对肌肉的有害影响。需要更多研究来全面阐明这些方法如何有益于心脏代谢健康，特别是在肥胖背景下，对于有肌肉减少症风险的人群，并评估GLP-1激动剂在单纯寻求减重的健康患者中的风险。
