《npj Metabolic Health and Disease》：Hallmarks of nuclear metabolism: implications for genome integrity, nuclear signaling, and therapeutic targeting
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这篇综述系统阐述了代谢酶在细胞核内的“兼职”功能及其对基因组稳定性、表观遗传调控和细胞命运的深刻影响。文章突破传统认知，提出“核代谢”作为独立功能模块的核心标志，详细解析了ACLY、ACSS2、IMPDH2等酶通过局部供应乙酰辅酶A、NAD+等代谢物，直接调控组蛋白修饰、DNA损伤修复及转录激活的新机制。通过整合近期在酶核转运机制、核内代谢网络功能及其在癌症治疗中的靶向潜力等方面的突破性发现，为开发代谢酶核功能特异性抑制剂提供了创新视角和理论依据。
超越扩散：核代谢作为区室化系统
细胞核并非被动的代谢物接收者，而是一个具有独特代谢调控逻辑的活跃区室。核孔复合体调控着小分子代谢物的被动扩散和大分子代谢酶的主动运输。许多代谢酶通过经典的核定位信号或非经典途径进入细胞核，其核转运具有条件依赖性和可逆性，可由DNA损伤、氧化应激或营养匮乏等信号触发。这种区室化策略确保了核内代谢过程的精确调控。
代谢酶在DNA损伤应答中的作用
在基因毒性应激下，多种代谢酶被招募到细胞核内支持DNA修复。ACLY在DNA双链断裂处局部产生乙酰辅酶A，驱动组蛋白乙酰化并招募BRCA1促进同源重组修复。IMPDH2通过调节核内NAD+水平平衡PARP1活性，防止其过度激活。PRDX1则通过清除活性氧和稳定RAD51促进同源重组。这些发现揭示了代谢酶在维持基因组完整性中的核心作用。
通过染色质修饰实现转录和复制的代谢调控
核代谢酶通过提供表观遗传修饰所需的底物直接塑造染色质景观。ACLY、ACSS2和PDC等酶在核内产生乙酰辅酶A，为组蛋白乙酰转移酶提供底物，影响特定基因座的转录活性。MTHFD2和MAT2A等酶参与一碳代谢，支持组蛋白和DNA甲基化。值得注意的是，这些代谢酶常与染色质修饰酶形成复合物，实现基因座特异性的表观遗传调控。
细胞周期调控与有丝分裂进程
代谢酶在细胞周期进程和有丝分裂中发挥关键作用。MTHFD1在S期转运至细胞核，与SHMT1共同支持复制叉处的局部胸苷酸合成。MAT2A在G1/S检查点后核内富集，满足DNA和组蛋白甲基化对甲基供体的高需求。在有丝分裂期间，MTHFD2和PDC进入细胞核，分别支持着丝粒组蛋白甲基化和染色质重组，确保染色体的准确分离。
核代谢的标志特征
基于上述证据，可以总结出核代谢的八个核心标志：细胞周期进程、有丝分裂进程、DNA损伤应答、核代谢物生产、核活性氧清除、表观遗传重塑、转录调控和细胞命运决定。这些标志共同定义了代谢酶在核内的多功能性，将代谢与基因表达和基因组维护紧密联系在一起。
靶向核代谢酶的治疗潜力
针对核代谢酶的治疗策略显示出广阔前景。IMPDH2抑制剂可能通过破坏核内NAD+稳态增强化疗敏感性。ACLY抑制剂与PARP抑制剂的联用可在BRCA健全肿瘤中诱导"类BRCAness"脆弱性。选择性地破坏PRDX1的核抗氧化功能可能使肿瘤细胞对氧化疗法更敏感。这些策略的优势在于可能针对肿瘤特异性脆弱性，同时减少对正常细胞代谢的全局影响。
与标准癌症治疗的联合靶向
核代谢酶抑制剂与现有疗法的联用展现出显著协同效应。ACLY抑制可通过破坏同源重组修复增强PARP抑制剂的疗效。PRDX1抑制可能使肿瘤细胞对多柔比星等氧化化疗药物更敏感。值得注意的是，同一代谢酶在肿瘤细胞和免疫细胞中可能发挥相反作用，这为选择性靶向提供了机会，但也要求更精细的治疗策略。
肿瘤微环境中的核代谢靶向
肿瘤微环境中的不同细胞类型其核代谢特征各异。在癌症相关成纤维细胞中，ACLY衍生的乙酰辅酶A驱动胶原基因表达，而CD8+T细胞中核ACLY则促进T细胞耗竭基因表达。这种差异性为开发细胞类型特异性的核代谢调节剂提供了理论基础，可能实现同时抑制肿瘤生长和增强抗肿瘤免疫的双重效果。
新前沿：表观遗传联合与生物标志物驱动的分层
核代谢酶与表观遗传调控的紧密联系为联合治疗提供了新思路。ACSS2抑制与SIRT1抑制剂的联用可能产生协同抗肿瘤效应。MTHFD1抑制可能增强BET抑制剂的疗效。未来发展核代谢酶核定位的生物标志物将有助于患者分层，实现更精准的个性化治疗。
随着空间蛋白质组学、单细胞成像等技术的进步，研究人员将能更精确地解析核代谢酶的功能网络。未来治疗策略可能将催化抑制与区室选择性递送相结合，针对代谢酶在核内的"兼职"功能进行精准干预，最终克服当前代谢药物开发中的障碍，为癌症治疗开辟新的道路。
