《iScience》：Tau and Futsch play non-neuronal roles in mediating morphogenesis and function of Drosophila Malpighian tubules
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本研究针对Tau蛋白在非神经元组织中的功能未知问题，通过利用果蝇马氏管(MTs)模型，揭示了dTau缺失导致MTs形态异常、上皮结构紊乱及功能受损。研究发现dTau缺陷通过上调Rho1破坏细胞骨架稳定性，而Futsch可部分补偿dTau功能。该研究拓展了Tau蛋白在肾脏发育和疾病中的作用认知，为研究多囊肾病等提供了新视角。
在生物医学研究领域，Tau蛋白长期以来被视为神经系统的专属蛋白，其异常聚集与阿尔茨海默病等tau蛋白病密切相关。然而，越来越多的证据表明Tau在非神经元组织中也有表达，但其生理功能却鲜为人知。与此同时，肾脏发育过程中上皮管道的形态发生机制仍是发育生物学的重要课题，其中细胞骨架的动态调控起着关键作用。果蝇的马氏管作为脊椎动物肾脏的功能类似物，为研究上皮管状器官的发育提供了理想模型。
为了探究Tau蛋白在非神经元组织中的功能，研究人员在《iScience》上发表了最新研究成果。该研究以果蝇马氏管为模型系统，综合运用免疫荧光染色、基因敲除、RNA干扰、扫描电镜、蛋白质印迹、实时定量PCR等多种技术手段，系统阐述了dTau和Futsch在马氏管形态发生和功能维持中的重要作用。
在dTau表达与定位研究中，通过免疫荧光染色发现dTau在马氏管的各段均有表达，包括下部、主干、过渡段和初始段，且在主体细胞和星状细胞中均有分布。Western blot和qRT-PCR结果证实了tau敲除(KO)和tau RNAi品系中dTau蛋白和转录本水平的有效降低。
dTau功能障碍导致马氏管形态和结构异常的研究显示，dTau缺失引起马氏管出现囊状扩张、管径不均和上皮结构紊乱等表型，类似于多囊肾病的病理特征。扫描电镜进一步揭示了dTau缺陷型小管上皮表面粗糙、细胞边界不清等超微结构异常。能量色散X射线光谱分析表明dTau缺失还引起组织元素组成的改变，提示组织完整性受损。
关于dTau诱导缺陷的早期发生，胚胎发育分析发现，从胚胎阶段14开始，dTau缺失导致马氏管形态异常，包括小管畸形和局部膨出，这与细胞增殖向形态发生重塑的发育转换时期吻合。
dTau缺失对小管长度、细胞排列和细胞数量的影响研究表明，dTau缺陷导致马氏管长度显著增加，主体细胞和星状细胞数量增多，细胞排列模式紊乱，失去正常的两细胞环绕管腔结构。
在dTau缺失破坏细胞骨架组织和上皮细胞排列的研究中，发现dTau缺陷引起F-肌动蛋白分布异常，微管组织紊乱，上皮连接蛋白Discs large和DE-Cadherin定位异常，表明上皮组织性受损。
Futsch补偿dTau缺失维持细胞骨架完整性和果蝇存活的研究显示，dTau缺失条件下Futsch表达上调，而在dTau和Futsch双缺失时导致更严重的表型和致死性，表明两者存在功能冗余。
dTau与Rho1在马氏管形态发生中的遗传互作研究表明，dTau缺失引起Rho1表达上调，而Rho1功能降低能部分挽救dTau缺失引起的表型，表明dTau通过调节Rho1信号通路影响细胞骨架动力学。
关于dTau突变体中的肾功能障碍，功能实验显示dTau缺失导致管腔形态异常，Na+/K+ATPase表达下降，罗丹明123外排能力降低，盐胁迫耐受性下降，表明马氏管功能受损。
本研究首次系统揭示了dTau在果蝇马氏管这一非神经元组织中的关键功能，证明了dTau通过调节细胞骨架动力学和上皮组织性在马氏管形态发生中发挥重要作用。研究发现dTau与Futsch存在功能冗余，并揭示了dTau-Rho1信号轴在协调肌动蛋白-微管动力学中的新机制。这些发现不仅拓展了对Tau蛋白生物学功能的认识，也为理解上皮管状器官的发育机制提供了新视角，对研究多囊肾病等肾脏发育异常疾病具有重要启示意义。该研究突出了微管相关蛋白在细胞骨架协调和组织形态发生中的核心作用，为相关疾病机制研究和治疗策略开发提供了理论基础。
