《Amyotrophic Lateral Sclerosis and Frontotemporal Degeneration》：Methodological considerations in the analysis of survival data in amyotrophic lateral sclerosis
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本综述系统探讨了ALS生存分析中随访时长、样本量、生物标志物采样时机及协变量选择等关键方法学因素对研究结果的影响。通过真实世界数据演示，揭示了Cox比例风险模型在罕见进行性疾病应用中的特殊性，为提升ALS研究可重复性提供了实操指南。
Abstract
生存结局分析在肌萎缩侧索硬化（ALS）等进行性神经退行性疾病研究中广泛应用。本文通过真实世界数据，系统阐释研究设计、数据收集和分析决策如何影响生存分析结果。重点关注随访时长、样本量、采样时间点和模型协变量选择四大要素，并针对ALS疾病特点提出方法学优化方案。
Introduction
ALS作为罕见进行性神经退行性疾病，中位生存期仅2-4年，其异质性和快速进展特性对生存分析提出特殊挑战。Cox比例风险模型虽被广泛使用，但比例风险假设在长期随访中易被违反，且研究间随访策略、样本特征差异常导致结论不一致。例如神经丝轻链（NfL）预后研究中，不同报告的HR值差异达2.21-6.05，凸显方法学标准化的重要性。
A short introduction to the Cox proportional hazards model
Cox模型通过风险比（HR）量化预测变量对事件时间的影响，其核心假设是风险比例在研究期间保持恒定。然而在ALS等疾病中，生物标志物效应可能随时间衰减，导致外推风险。需通过Schoenfeld残差检验等验证假设适用性。
Challenges in survival analysis of ALS patients
Sample size
罕见病研究常面临样本量不足的困境。ALS患者异质性高，需满足每个预测变量至少10个事件数的样本量要求，但实际研究多未达标。统计功效主要取决于事件数而非总样本量，小样本易导致估计偏差和II类错误。
Time of biomarker sampling in a progressive disease
生物标志物采样时间点显著影响结果可比性。早期采样（诊断后3个月内）可减少疾病阶段差异，而晚期采样可能引入生存偏倚。模型需明确时间尺度（如症状出现、诊断或采样时间），避免 immortal time bias。
Multivariable adjustment
协变量选择需平衡临床相关性与模型稳定性。过度调整会导致过拟合，而关键变量遗漏可能造成混杂偏倚。建议基于先验知识选择变量，并报告选择依据。
Motivating case study
基于斯德哥尔摩159例ALS患者队列，包含115例单次采样和44例纵向采样数据。主要终点为死亡或有创通气，中位随访至2023年7月29日，累计67例终点事件。检测血液/脑脊液T细胞亚群等免疫指标，并整合临床登记系统数据。
Statistical analysis of the motivating case study
Follow-up time
延长随访期（1年→2年）使事件数增加，HR估计更精确但效应值趋近于1，提示生物标志物预测效应随时间衰减。
Sample size
比较40/70/105例样本显示，大样本置信区间收窄，但脑脊液标志物估计波动显著，反映小样本随机变异影响。
Time of biospecimen sampling
诊断近端（3个月内）与远端采样组HR差异明显，尤其脑脊液指标。远端采样组患者年龄更大、ALSFRS-R评分更低，提示生存选择偏倚。
Variable selection
五类调整模型（基础人口学→全变量→进展速率替代）虽HR点估计相近，但置信区间变化可能改变统计显著性结论。
Discussion
Follow-up time
短期随访捕获快速进展亚组，长期随访引入异质性。建议明确HR适用的特定时间框架。
Sample size
倡导多中心合作（如PRECISION-ALS联盟）解决样本瓶颈，推荐使用Firth校正减少小样本偏倚。
Time of biospecimen sampling
需规范采样窗口（如诊断后90天内），并报告采样与事件时间关系。
Variable selection
建立协变量选择清单，避免机械遵循“10事件/变量”规则而忽略临床意义。
Reporting and transparency
提出ALS生存分析报告清单（表3），强制要求披露事件数、采样时间定义、变量选择依据等关键方法学参数。
Conclusion
ALS生存分析需警惕方法学异质性对结果的影响。强化研究设计规范性、推进数据共享联盟、完善报告标准，是提升研究可重复性的核心路径。尤其需重视事件数而非单纯样本量报告，加强独立验证研究。
