《Climacteric》：Association between adverse life events, DNA methylation and risk of premature ovarian insufficiency
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本研究发现累积不良生活事件可使早发性卵巢功能不全（POI）风险增加2.33倍，并首次揭示压力相关基因（NR3C1/CRHR1）高甲基化与昼夜节律通路异常在POI发病中的关键作用。通过全基因组甲基化分析识别5582个差异甲基化位点，证实心理应激通过加速表观遗传衰老（β=0.06, p<0.001）参与卵巢功能衰退，为POI的环境-表观遗传机制提供新证据。
研究背景
早发性卵巢功能不全（POI）指女性40岁前卵巢功能衰退，伴随低雌二醇（E2）和高促性腺激素水平，影响约3.5%育龄女性。除遗传、免疫等因素外，心理应激对POI的影响机制尚不明确。本研究通过病例对照设计探讨累积不良生活事件与POI风险的关联，并分析DNA甲基化在其中的作用。
研究方法
2017-2022年在上海开展病例对照研究，纳入160名新诊断POI患者（诊断6个月内）和304名月经周期正常的对照者。使用生活事件量表（LES）评估累积应激，通过Illumina甲基化EPIC芯片对40例样本（20对匹配样本）进行全基因组DNA甲基化检测。采用Horvath时钟计算表观遗传年龄，通过逆概率处理加权法（IPTW）控制混杂因素。
核心发现
- 1.
应激负荷与POI风险
POI组负性生活事件总分（TNS）中位数达48.5，显著高于对照组的20.0（p<0.001）。高应激水平（LES>32）使POI风险增加2.33倍（OR=2.33, 95%CI 1.53-3.56），其中家庭和工作相关负性事件为主要风险来源，而正性事件无显著差异。
- 2.
表观遗传特征
全基因组分析识别5582个差异甲基化位点（DMSs），包括4722个高甲基化和860个低甲基化位点。POI患者应激反应基因NR3C1（糖皮质激素受体）、CRHR1（促肾上腺皮质激素释放激素受体1）及昼夜节律通路基因呈现显著高甲基化。KEGG富集分析显示差异基因集中于长期抑郁（long-term depression）和昼夜节律 entrainment通路。
- 3.
表观遗传衰老加速
虽然POI组表观遗传年龄与对照组无统计学差异，但负性生活事件评分与DNA甲基化年龄加速显著相关（POI组β=0.06, p<0.001；对照组β=0.22, p<0.001）。同时发现POI患者端粒长度（TL）表观遗传估计值呈现缩短趋势。
机制探讨
研究提出"火箭疾病模型"解释多因素累积效应：慢性应激通过HPA轴-GnRH（促性腺激素释放激素）轴交互作用，引起应激基因甲基化改变，进而加速生物衰老并导致卵巢功能衰竭。雌激素缺乏可能进一步放大HPA轴失调，形成恶性循环。
研究意义与局限
本研究首次建立不良生活事件与POI风险的数量关系，揭示表观遗传修饰在其中的桥梁作用。局限包括样本量较小、依赖自我报告量表等，未来需结合前瞻性队列和分子实验验证机制。
临床启示
结果提示临床应关注POI患者的心理应激史，将心理评估纳入诊疗常规。针对高压人群的早期干预可能延缓卵巢功能衰退进程。
