《Degenerative Neurological and Neuromuscular Disease》：Advancements in Therapy for Alzheimer’s Disease Based on the Cerebral Lymphatic System
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本综述系统阐述了脑淋巴系统（胶质淋巴系统GLS与脑膜淋巴管MLVs）在阿尔茨海默病（AD）Aβ清除中的核心作用，指出其功能损伤是AD病理蛋白累积的上游驱动因素。文章归纳了靶向脑淋巴系统的多元化干预策略（包括VEGF-C、中药、光生物调控、运动、基因治疗及手术等），强调通过增强淋巴引流实现疾病修饰的潜力，为AD治疗提供了超越传统Aβ/tau靶点的新范式。
引言
阿尔茨海默病（AD）是全球最常见的神经退行性疾病，患者人数预计至2050年将达1.39亿。传统疗法主要聚焦于抑制Aβ生成、促进其降解或干预tau蛋白异常磷酸化，但临床效果有限，仅能轻微缓解症状，无法逆转疾病进程。近年研究发现，脑淋巴系统——包括脑实质内的胶质淋巴系统（GLS）和硬脑膜中的脑膜淋巴管（MLVs）——是大脑清除Aβ的关键通路，其功能损伤早于Aβ沉积，是驱动AD病理的上游机制。本综述旨在系统总结脑淋巴系统在AD中的作用机制及靶向该系统的治疗策略，为开发疾病修饰疗法提供新视角。
脑淋巴系统的组成与Aβ清除通路
Aβ清除失衡是AD的核心病理特征，其中99%的散发性AD病例以清除障碍为主。脑淋巴系统通过GLS和MLVs协同完成Aβ清除：
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胶质淋巴系统（GLS）：依托血管周围间隙（PVS）和星形胶质细胞终足上的水通道蛋白4（AQP4）通道，驱动脑脊液（CSF）与组织间液（ISF）交换，溶解并转运Aβ至静脉周间隙。
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脑膜淋巴管（MLVs）：位于硬脑膜，通过蛛网膜袖套（ACE点）接收GLS输出的Aβ，并将其引流至深部颈淋巴结（dCLN）。2024年研究还发现鼻咽淋巴丛（NPLP）可作为CSF排出的次要枢纽。
三者形成“GLS→ACE点→MLVs→dCLN”为主轴的完整清除网络，其中MLVs功能障碍还会引发小胶质细胞过度活化、IL-6释放及抑制性突触丢失，加剧神经炎症。
AD中的脑淋巴系统功能障碍
年轻APP/PS1小鼠（3–4月龄）在Aβ斑块形成前已出现MLVs引流效率下降，提示淋巴功能损伤是AD的早期事件。2025年《Cell》研究进一步证实，手术结扎小鼠颈淋巴管或敲除VEGF-C/D基因可导致MLVs功能丧失，引发记忆减退、小胶质细胞体积增大20%并进入“亢进状态”，而通过VEGF-C上调恢复引流可逆转上述病变。人体研究中，AD患者MLVs内存在Aβ沉积，且颈淋巴结中磷酸化tau-181浓度显著高于血浆，头颈部淋巴清扫患者痴呆风险升高，均印证淋巴引流障碍与AD病程密切相关。
靶向脑淋巴系统的治疗策略
药物治疗
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VEGF-C/VEGFR3信号通路：促进MLVs生成与扩张，增强Aβ引流，但高剂量可能引起非功能性淋巴增生。
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中药：加味芎归汤（JWXG）通过提升脑血流量（CBF）和CD31表达促进淋巴引流；茯苓（BO）调控FOXC2通路修复淋巴瓣膜功能，联合VEGF-C可优化MLVs成熟度。
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催产素（OT）：鼻喷OT通过抑制MMP-9/β-DG/AQP4通路改善AQP4极性，并上调VEGF-C、LYVE-1和Prox1表达促进淋巴再生，短期临床试验显示认知功能改善10%。
光生物治疗
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808 nm近红外光：通过激活细胞色素c氧化酶（CcO）增强淋巴内皮细胞能量代谢，修复细胞连接，睡眠期间干预可提升Aβ清除率50%。
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40 Hz蓝光与闪烁光：激活视觉通路vLGN/IGL-Re，恢复AQP4极性，联合Aβ抗体时清除效率提升60%；其机制与腺苷-A2aR通路介导的动脉扩张相关。
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40 Hz多感官刺激：结合声光刺激增强动脉搏动与MLVs扩张，促进Aβ向dCLN转运，小型人体试验显示CSF流动改善。
物理治疗
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有氧运动：上调AQP4表达并改善其极性分布，通过Lama1/Dp71锚定机制增强CSF-ISF交换，减轻APP/PS1小鼠认知缺陷。
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体感刺激：40 Hz振动通过Piezo机械敏感通道激活VIP中间神经元，诱导动脉扩张与淋巴引流加速。
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重复经颅磁刺激（rTMS）：20 Hz高频rTMS提升脑淋巴引流效率，且不改变LYVE-1表达水平，机制待进一步探索。
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极低强度超声（VLIUS）：激活TRPV4-CaM-AQP4通路，增加CSF流入PVS的深度与量，无脑损伤风险。
基因治疗
过表达Down综合征临界区1（DSCR1）可纠正MLVs内皮细胞中Wnt信号通路异常，促进背侧MLVs分支生成，改善5xFAD小鼠淋巴形态与功能，但病毒递送安全性限制其临床转化。
手术干预
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深颈淋巴-静脉吻合术（LVA）：通过显微手术建立淋巴-静脉旁路，增强代谢废物清除，早期病例系列显示术后6个月认知稳定，但需长期验证。
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颅骨 maneuver（CBM）：通过骨瓣渐进式移位诱导局部炎症反应，招募巨噬细胞分泌VEGF-C、IL-6等因子促进MLVs再生，适用于难治性AD。
总结与展望
靶向脑淋巴系统的疗法从清除障碍这一上游环节切入，为散发性AD提供了疾病修饰新路径。未来需解决临床转化中的挑战（如递送效率、个体化方案），结合影像生物标志物与AI建模，有望在5–10年内将淋巴干预纳入AD标准治疗体系，实现从症状控制到病理逆转的跨越。
