《Diabetes, Metabolic Syndrome and Obesity》：Gastrointestinal Adverse Effects of GLP-1 and Dual GLP-1/GIP Receptor Agonists: A Comprehensive Update in Diabetic and Obese Populations
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本综述系统梳理了GLP-1受体激动剂（GLP-1 RAs）及双重GLP-1/GIP受体激动剂在2型糖尿病（T2DM）和肥胖治疗中的胃肠道（GI）不良反应。文章指出，恶心、呕吐、腹泻、便秘等GI事件最为常见，通常呈剂量依赖性且具有自限性。尽管严重并发症罕见，但证据尚不一致。作者强调个体化风险评估、患者教育和逐步剂量滴定对优化长期耐受性的重要性，为临床医生提供了实用的管理策略。
背景
糖尿病和肥胖症的全球发病率持续攀升，给医疗系统带来沉重负担。当生活方式干预效果不足时，药物治疗至关重要。胰高血糖素样肽-1受体激动剂（GLP-1 RAs）通过模拟内源性GLP-1的活性，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，彻底改变了2型糖尿病（T2DM）和肥胖症的治疗格局。这些药物还能延迟胃排空并通过中枢机制抑制食欲，从而贡献其代谢益处。最初作为降糖药开发，GLP-1 RAs以及近期出现的双重葡萄糖依赖性促胰岛素多肽（GIP）/GLP-1受体激动剂，在大型随机对照试验（RCTs）和真实世界研究中显示出良好的代谢结局和显著且可持续的体重减轻。因此，其在临床实践中的应用迅速普及。尽管疗效显著，但基于GLP-1的疗法的安全性仍需积极研究。胃肠道（GI）不良事件是临床试验和真实世界队列中最常报告的副作用，通常发生在治疗初期或剂量递增期间。
方法
本综述采用结构化的文献检索策略。检索了PubMed、Embase和Cochrane图书馆数据库，从建库至2025年3月，使用与GLP-1受体激动剂、双重GLP-1/GIP激动剂和胃肠道不良事件相关的关键词组合。符合条件的研究包括以英文发表的随机对照试验（RCTs）、观察性队列研究、荟萃分析和大型药物警戒分析。鉴于本综述的叙述性质，未采用双盲筛选过程，这被视为一个局限性。研究筛选限于成人（≥18岁）的人类研究以及以英文或土耳其文发表的文章。排除了病例报告、极小病例系列（<10例患者）、无全文的会议摘要、非系统性叙述性综述、社论和信件。分析中包括了美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于T2DM和肥胖的GLP-1 RAs（索马鲁肽、艾塞那肽、利拉鲁肽、替尔泊肽、度拉糖肽）。因GI不良反应安全问题已撤市的研究也被排除。
生理学基础
GLP-1和GIP是肠促胰岛素激素，在进食后由肠道分泌，刺激葡萄糖依赖性胰岛素释放、β细胞增殖和细胞存活。与GLP-1不同，GIP在高血糖状态下抑制胰高血糖素分泌；但在正常血糖或低血糖状态下，它会增强胰高血糖素的释放。GLP-1是肠道交通控制机制（称为“回肠刹车”）的关键激素成分，该机制调节营养物质的转运和吸收速率。这些效应通过让营养物质更缓慢、更稳定地进入循环，有助于防止与高血糖相关的胰岛素快速分泌激增。由肠道、脑干和胰腺分泌的GLP-1，也对下丘脑产生抑制食欲和延迟胃排空的作用。所有这些特性使得GLP-1成为一种有效的抗糖尿病药物；然而，内源性GLP-1的半衰期极短（1-2分钟），限制了其治疗用途。尽管如此，相同的机制——特别是延迟胃排空和中枢饱腹感信号——也构成了一系列GI副作用的基础，范围从轻微、短暂的症状到临床意义显著的并发症，如胃轻瘫和急性胰腺炎。
临床应用的疗效与结局
GLP-1 RAs与胰腺β细胞上的GLP-1受体结合，增加葡萄糖依赖性胰岛素分泌，从而改善餐后和整体血糖控制，且不显著增加低血糖风险。由于这种效应完全是葡萄糖依赖性的，当血浆葡萄糖接近正常水平时，胰岛素分泌会减少，这相较于传统的促泌剂提供了显著的安全优势。系统评价和荟萃分析表明，GLP-1 RAs在降低T2DM患者糖化血红蛋白（HbA1c）和空腹血糖水平方面优于安慰剂。值得注意的是，替尔泊肽显示出比其他GLP-1 RAs更大的HbA1c降幅。3期RCTs的证据支持这些发现。在与索马鲁肽的头对头比较中，替尔泊肽在40周时显示出更优的HbA1c降低。然而，研究间存在显著的异质性，这可能归因于基线HbA1c水平、肥胖患病率、试验持续时间、对照治疗、给药策略和结局定义的差异。此外，观察性研究在评估治疗持久性和真实世界有效性时，容易受到社会经济状况、医疗保健可及性、报销政策和患者依从性等因素的混淆。重要的是，虽然RCTs一致证明了强大的短期血糖改善，但真实世界数据表明长期治疗连续性仍是一个主要挑战。
GLP-1 RAs的减重效果主要归因于食物摄入减少而非能量消耗增加。这些药物通过延迟胃排空、增强饱腹感和抑制食欲来减少食物摄入并促进体重减轻。此外，有证据表明它们可能通过影响脂肪组织代谢和炎症过程来促进基于脂肪的体重减轻。研究表明，GLP-1 RA诱导的体重减轻主要来自脂肪质量，而瘦体质量仅轻微下降或甚至增加。更近期的研究表明，替尔泊肽相较于其他GLP-1 RAs能诱导更大程度的总脂肪和内脏脂肪质量减少。然而，网络荟萃分析发现，替尔泊肽（15毫克）和索马鲁肽（2.4毫克）在减少体重和脂肪质量方面最有效，但在保留瘦体质量方面效果较差，瘦体质量损失约占总体重减轻的25%。考虑到骨骼肌流失可能使患者长期面临代谢并发症（包括肌肉减少症）的风险，建议接受GLP-1 RA治疗的个体摄入足够的蛋白质和适当的微量营养素补充，以保持肌肉质量和功能。STEP项目证明了索马鲁肽在肥胖治疗中的功效。SURMOUNT试验显示了替尔泊肽在糖尿病和非糖尿病个体中的减重功效。在SURMOUNT-1研究中，肥胖参与者接受替尔泊肽单药治疗72周时，5、10和15毫克组的平均体重减轻分别为15.0%、19.5%和20.9%，而安慰剂组为3.1%。在扩展阶段，从基线到176周，体重变化在5、10和15毫克替尔泊肽组分别为-12.3%、-18.7%和-19.7%，而安慰剂组为-1.3%，表明替尔泊肽在超重或肥胖个体中能产生具有临床意义且持续三年的体重减轻。头对头数据显示，在超重或肥胖的非糖尿病个体中，替尔泊肽（10或15毫克）在72周内导致的体重减轻显著大于索马鲁肽（1.7或2.4毫克）。尽管GLP-1/GIP–GLP-1受体激动剂实现的体重减轻接近胃旁路术或袖状胃切除术通常看到的水平，但治疗中断后体重的快速反弹，伴随着瘦体质量的减少，引发了新的临床担忧。
胃肠道不良反应谱系
上/下胃肠道症状
不良事件报告数据库、RCTs和真实世界数据一致表明，GLP-1 RAs常与恶心、呕吐、腹泻、便秘、腹痛和消化不良等症状相关。这些症状通常出现在治疗开始后不久或剂量增加后；一旦达到维持剂量，它们通常会在相对较短的时间内改善。一项包括27,729名参与者的48项RCTs的荟萃分析报告，GI不良事件的总发生率为11.6%，其中恶心是最常见的症状（21.4%）。在评估GLP-1 RAs疗效和安全性的研究中，恶心是最常报告的GI症状，通常呈剂量依赖性模式，出现在治疗的最初几周，并随着耐受性的产生而减少。腹泻也很常见，但往往是间歇性的，通常自行缓解，属于短期症状。相反，便秘已被证明比其他GI副作用持续时间更长，并且在以肥胖为重点的研究中更常见。腹痛和非特异性消化不良主诉（腹胀、胀气、嗳气）报告频率较低。在一项大型真实世界队列研究中，超过10,000名使用GLP-1 RA的患者中，腹痛是最常见的症状（57.6%），其次是便秘（30.4%）、腹泻（32.7%）和恶心/呕吐（23.4%）。重要的是，这些不良事件通常为轻度至中度，很少导致并发症或永久停止治疗。一项涉及443名医生的调查显示，医生最常提及GI副作用——特别是持续性恶心和呕吐——作为停药的主要原因。另一项分析报告，在T2DM个体中，使用索马鲁肽相较于对照组，发生GI不良事件的风险增加了2.14倍，但强调绝大多数这些副作用是轻微的。类似地，在无糖尿病的肥胖个体中，索马鲁肽使用相较于对照组，发生GI不良事件的风险增加了1.59倍。最近的系统评价和荟萃分析表明，替尔泊肽、索马鲁肽、利拉鲁肽和艾塞那肽相较于安慰剂显著增加了GI不良事件的风险。该分析指出，恶心、呕吐、腹泻和便秘是最常观察到的副作用。值得注意的是，嗳气主诉在接受利拉鲁肽或索马鲁肽的患者中更常见，而在艾塞那肽或替尔泊肽中未观察到这种增加。此外，该评价显示索马鲁肽和替尔泊肽都显著增加了胀气的风险。另一项荟萃分析表明，接受较高剂量替尔泊肽的T2DM患者表现出比较低剂量患者更大的GI不良事件风险，与清晰的剂量-反应关系一致。在一项涉及106,395名参与者和55项RCTs的大型荟萃分析中，GLP-1 RA治疗与安慰剂相比，增加了胃食管反流病（GERD）的风险。亚组分析表明，这种风险在接受高剂量治疗、长效制剂研究以及超重/肥胖人群中尤其升高。
胰腺和肝胆事件
胰腺炎和胰腺疾病
有观点认为GLP-1 RAs可能通过多种机制影响胰腺生理，包括与快速减重和胆结石形成相关的效应，这些被假设间接促进胰腺炎风险。早期的观察性研究引起了人们对GLP-1 RA治疗与胰腺炎之间潜在关联的担忧。然而，随后来自大型RCTs和真实世界研究的证据并未一致证实GLP-1 RA使用与胰腺炎之间存在因果关系。几项大规模RCTs和荟萃分析报告，GLP-1 RAs相关的胰腺炎风险没有统计学意义的显著增加。一项包括超过34,000名T2DM患者的全面系统评价和荟萃分析中，索马鲁肽治疗与胰腺炎风险增加无关。这些发现得到了额外的观察性和真实世界队列研究的支持，这些研究表明接受GLP-1 RAs治疗的患者与接受其他降糖疗法的患者胰腺炎发生率相似。值得注意的是，一些近期基于人群的回顾性研究甚至表明，在初次急性胰腺炎发作后，GLP-1 RA使用者在随访期间胰腺炎相关并发症的风险呈中性或可能更低。总的来说，当前的证据表明，虽然早期的观察信号引起了关注，但更稳健和当代的数据并未显示GLP-1 RA治疗与胰腺炎风险之间存在一致或具有临床意义的增加。
胆囊和胆道疾病
除了肥胖，快速和过度的体重减轻已知会降低胆囊动力，改变胆汁成分，从而使个体易患胆结石形成。在一项包括76项RCTs、覆盖超过10万名超重或肥胖个体的荟萃分析中，报告GLP-1 RA使用使胆囊结石或胆道疾病的风险增加了37%。该研究还指出，GLP-1 RA治疗与胆结石风险适度增加相关。支持这些发现的另一项研究也将GLP-1 RA治疗与相较于安慰剂高46%的胆结石风险相关联。最近一项包括26,894名无糖尿病肥胖参与者的荟萃分析显示，索马鲁肽使用使胆囊结石风险增加了2.6倍，而替尔泊肽未显现出这种风险。在这些研究中，据报道，与安慰剂相比，使用GLP-1 RAs的患者胆囊结石和胆道疾病更常见；此外，风险随着治疗持续时间延长、剂量增高以及这些药物用于减重而增加。然而，未观察到严重胆道疾病风险的显著增加。另一方面，一项全国性队列研究显示，T2DM患者使用GLP-1 RA并未增加胆囊或胆道疾病的风险。在一项随机对照的3期研究中，在肥胖个体中，为期72周的5、10和15毫克替尔泊肽治疗与安慰剂之间在胆囊结石发生率上未观察到差异。支持这些发现的近期系统评价和荟萃分析也表明，在超重/肥胖的无糖尿病个体中，GLP-1 RA使用与胆囊炎或胆结石无关。
胃肠道动力障碍：胃和肠道表现
GLP-1 RAs降低GI动力并延长肠道传输时间，这些效应引起了人们对胃轻瘫、肠梗阻或肠麻痹风险增加的担忧。几项观察性和真实世界研究报道了GLP-1 RA使用与这些动力相关并发症之间的关联。然而，对这些发现的解释需要谨慎，因为胃轻瘫的诊断确认具有挑战性，且诊断金标准——胃排空闪烁扫描法在常规临床实践中并未一致执行。一些队列研究提示GLP-1 RA使用者肠梗阻风险增加。例如，一项针对无糖尿病肥胖人群的基于人群的队列研究报告，与GLP-1 RA使用相关的肠梗阻风险增加了四倍。类似地，在T2DM患者中的真实世界分析表明，与口服降糖药治疗相比，使用GLP-1 RAs与更高的胃轻瘫和肠梗阻风险相关。在一项大规模真实世界研究中，T2DM患者使用GLP-1受体激动剂相较于钠-葡萄糖协同转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂，也显示出增加了肠梗阻的风险。此外，据报道，这种风险随着GLP-1受体激动剂暴露时间的延长而增加，最高风险在1.6年后观察到。相比之下，其他大规模基于人群的研究未能证明当GLP-1 RAs与SGLT-2抑制剂比较时，肠梗阻风险有显著增加。值得注意的是，药物警戒数据库和真实世界队列的研究结果不一致，一些报告提示与特定药物（如索马鲁肽）存在关联，而其他研究则未观察到此类关系。从临床角度看，这些相互矛盾的数据表明，动力相关不良事件并不常见，但可能在易感个体中发生，特别是在长期暴露或存在既往GI动力障碍的情况下。GLP-1 RAs之间药代动力学特征的差异也可能导致GI耐受性的变异性，长效制剂通常与更持久（尽管强度往往较低）的症状相关。除了客观的临床结局，GI动力障碍可显著影响患者报告结局，包括日常功能、饮食摄入和整体生活质量。持续性恶心、早饱、腹胀或便秘可能导致治疗满意度降低，并促使治疗中断或停止。这些后果进而可能通过额外的诊断测试、门诊就诊或住院治疗增加医疗资源使用和相关成本。总的来说，当前证据表明，虽然尚未确立GLP-1 RA治疗与严重动力障碍之间的明确因果关系，但临床医生应对提示延迟胃排空或梗阻的GI症状保持警惕。
胃肠道不良反应的临床管理
GLP-1 RAs相关的GI副作用可以通过以患者为中心的策略有效管理。在开始治疗前，临床医生应向患者全面介绍药物的作用、可能的GI症状、典型时间进程和当前的管理方法。患者和医疗提供者之间的持续沟通对于监测症状严重程度、体重变化、血糖控制和治疗耐受性至关重要。与注册营养师合作可能进一步支持依从性，特别是在有适应不良饮食行为或不切实际减重期望的患者中。对于经历轻度至中度GI症状的患者，初始管理应侧重于非药物干预，包括少食多餐、避免高脂或辛辣食物、出现早饱时停止进食，以及充分补水和纤维摄入。如果症状在早期滴定期后持续存在，应考虑暂时稳定剂量或减少剂量。一旦症状缓解，使用更慢的剂量递增计划重新滴定可能会改善长期耐受性。恶心是最常报告的副作用，当恶心严重或持续时，可推荐短期使用止吐或促动力药物。此时，由于甲氧氯普胺存在锥体外系副作用的风险，应优先选择多潘立酮。对生活方式调整无效的以反流为主的症状患者，可使用质子泵抑制剂或组胺-2受体拮抗剂。腹痛需要仔细的临床评估以排除其他病因，无论是否使用GLP-1 RA。如果确诊急性胰腺炎，应立即停止GLP-1 RA治疗且不再重新使用。对于便秘，当饮食措施不足时，可使用渗透性或刺激性泻药；而对于持续性腹泻，可考虑洛哌丁胺或益生菌补充。应尽可能避免长期依赖对症药物治疗，因为剂量调整仍然是改善耐受性的最有效策略。当GI不良反应在采取这些措施后仍然严重或难治时，暂时停用GLP-1 RA治疗或结构化的“药物假期”可能是合适的。鉴于耐受性特征的个体间差异，换用另一种GLP-1 RA也可能是一个合理的策略。总的来说，管理决策应个体化，以平衡治疗效果与患者舒适度和依从性。
结论
GLP-1 RAs和双重GIP/GLP-1 RAs是治疗T2DM和肥胖症的高效选择。这些药物最常见的GI副作用包括恶心、呕吐、腹泻、腹痛和便秘。这些症状通常发生在治疗开始时和剂量递增期间，大多为轻度至中度，并随时间推移趋于减轻。它们可以通过患者教育、饮食改变、逐步剂量滴定以及在必要时短期药物支持来有效管理。对于尽管优化管理策略后症状仍持续或严重的患者，应保留停药或换用其他药物。目前的证据一致支持与常见症状（如恶心、呕吐、腹泻和便秘）的关联，而与更严重并发症（包括胰腺炎、胃轻瘫或肠梗阻）的联系仍然微弱或不一致。来自随机对照试验、荟萃分析和真实世界研究的当前证据表明，这些药物与严重GI副作用之间没有一致或因果关系；然而，由于研究设计、结局定义和随访时间的异质性，不确定性仍然存在。个体化的风险-获益评估和密切的临床监测对于有GI疾病或胰腺炎病史的患者尤为重要。涉及医生、营养师和其他医疗专业人员的多学科方法在维持治疗依从性和改善患者报告的生活质量方面起着关键作用。关于基于GLP-1的疗法的长期GI安全性以及持续性或迟发性症状的最佳管理，仍存在显著的知识空白。为了解决这些局限性并改进临床实践的循证指南，未来需要进行大规模前瞻性研究和标准化的真实世界分析。
