《Microbiology Spectrum》：Comorbidity profiles of non-tuberculous mycobacteria infections in China: 12 years’ experience
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本综述系统回顾了北京胸科医院12年间505例非结核分枝杆菌（NTM）感染病例，揭示了NTM发病率逐年上升的趋势（2011年7例至2021年107例），并首次详细描绘了中国人群NTM感染的共病特征谱。研究发现M. intracellulare（43.44%）和M. abscessus（27.52%）为优势菌种，86.14%患者存在基础疾病，其中营养不良（43.0%）、肝病（31.1%）和支气管扩张（25.0%）最为常见。研究特别揭示了性别特异性差异（女性支气管扩张高发，P<0.001；男性慢性阻塞性肺疾病（COPD）高发，P=0.002）和物种特异性共病模式（M. intracellulare与营养不良、糖尿病显著相关）。与结核病（TB）相比，NTM感染更易合并结构性肺病和免疫抑制状态（OR=11.14, 4.65）。该研究为高危人群筛查和临床精准干预提供了关键流行病学依据。
ABSTRACT
非结核分枝杆菌（NTM）日益成为公共卫生的重要挑战。本研究旨在明确北京地区12年间NTM感染最相关的共病特征。通过对首都医科大学北京胸科医院2010年1月至2021年12月诊断的505例NTM患者进行回顾性分析，利用电子病历数据分析了菌种鉴定、人口学特征和共病情况。研究同时比较了NTM与结核病（TB）患者的人口学和临床共病差异。结果显示，北京NTM感染患者数量逐年增加。从505例住院患者中分离出520株NTM，其中465株鉴定到种水平。M. intracellulare（43.44%, 202/465）和M. abscessus（27.52%, 128/465）为优势菌种。NTM感染与年龄相关，与性别无关。患者主要为中年人（中位年龄59岁，IQR 48.5–67），男女比例为1.11:1。值得注意的是，86.1%的NTM病患者存在基础疾病，最常见的是营养不良（43.0%）、肝病（31.1%）和支气管扩张（25.0%），其次是既往结核病史（23.37%）、糖尿病（12.48%）、高血压（11.49%）和肺真菌感染（10.69%）。研究发现了性别特异性关联：支气管扩张在女性中更常见（33.05% vs 17.67%, P < 0.001），而慢性阻塞性肺疾病（COPD）在男性中更常见（9.77% vs 2.93%, P=0.002）。同时识别出物种特异性共病模式：M. intracellulare与营养不良（50.50% vs 33.59%, P < 0.001）和糖尿病（14.83% vs 4.69%, P < 0.001）显著相关。与TB相比，NTM病例与结构性肺病和免疫抑制的关联更强。临床NTM感染病例逐年增加，且具有独特的物种特异性共病特征。本研究揭示NTM疾病与特定共病，特别是支气管扩张、COPD和免疫性疾病密切相关，这些条件定义了需要针对性筛查和主动临床管理的高危患者亚组。
IMPORTANCE
本研究揭示了北京非结核分枝杆菌（NTM）感染的令人担忧的增长趋势，M. intracellulare和M. abscessus为优势菌种。近90%的患者存在如营养不良、支气管扩张和肝病等共病，显示了NTM与健康状况减弱的紧密联系。该工作揭示了NTM与结核病的关键差异，包括与肺损伤和免疫抑制的更强关联，以及性别特异性模式（如女性支气管扩张）。这些发现强调NTM是一个日益增长的威胁，需要针对脆弱人群制定量身定制的诊断和治疗方法。这些数据为临床医生应对这一新兴挑战提供了关键指导。
INTRODUCTION
非结核分枝杆菌（NTM）是一大类不同于结核分枝杆菌复合群和麻风分枝杆菌的微生物，广泛存在于土壤和水等自然环境中。历史上，NTM感染很少受到临床关注，因为它们不在人与人之间传播，且常被忽视为实验室污染。然而，随着实验室诊断技术的进步、全球人口老龄化以及免疫缺陷宿主数量的增加，NTM的临床意义已大大增强。因此，近年来许多关注NTM发病率和死亡率的报告在全球范围内显著增加，特别是在结核病（TB）高负担国家，其中大多数与传染病密切相关。NTM现已被认为是主要的新发病原体之一，通常像结核分枝杆菌一样引起肺部感染。其临床症状和体征常与TB难以区分，常导致误诊为耐多药结核病。因此，NTM疾病的诊断和治疗对临床医生具有挑战性。宿主-病原体相互作用在决定疾病易感性方面至关重要，年龄、性别、体重指数（BMI）和基础共病等因素常影响结局。在中国，关于非结核病患者人口学特征和临床共病的数据仍然有限。北京作为国家的政治和经济中心，尤其需要进行全面分析。因此，本回顾性研究旨在描述北京地区NTM疾病最相关的人口学特征和临床共病，为改进及时诊断和治疗提供有价值的参考。
MATERIALS AND METHODS
Species identification
这项回顾性研究纳入了2010年1月至2021年12月（12年期间）在首都医科大学北京胸科医院就诊的NTM感染患者。共分析了来自505例患者的520份NTM标本，标本来源于肺部和非肺部部位。肺部标本包括痰液、支气管灌洗液（BALF）和肺活检组织。非肺部标本包括皮肤/软组织和淋巴结。从上述分离的标本制备直接涂片，用金胺染色，并通过发光二极管显微镜观察。经过NALC/NaOH处理和离心后，将500μL上清液转移至7mL MGIT管中，和/或将100μL接种于LJ培养基上。LJ管在37°C培养，每周检查生长情况，最长8周；MGIT管在自动化BACTEC MGIT 960分枝杆菌培养系统中培养，该系统通常在2至4周内报告阳性结果，并在42天后报告阴性结果。所有培养阳性分离株首先通过MPT64抗原检测初步鉴定为结核分枝杆菌复合群（MTBC）。最初通过MPT64抗原检测鉴定为非MTBC的分离株，进一步使用靶向DNA测序鉴定到种水平。我们通过靶向DNA测序（包括16S rRNA、rpoB、hsp65和16S-23S rRNA区间内转录间隔区（ITS））将分离株鉴定到种水平。通过煮沸法从分离株中提取基因组DNA。北京胸科医院的生物样本库中保存有70株分枝杆菌参考菌株，这些菌株来自美国模式培养物集存库或德国微生物菌株保藏中心。通过与生物样本库中的参考序列或多基因数据库进行基本局部比对搜索工具（BLAST）比对，确定临床分离株的多基因序列相似性。16S rRNA序列相似性高于99%，hsp65、rpoB和ITS基因相似性高于97%用于菌种区分。
Data collection and statistical analysis
通过电子病历系统收集患者的人口学信息和临床数据。采用美国胸科学会/美国传染病学会标准定义肺部或肺外部位病例。对每位NTM患者，分析其年龄、性别、BMI、实验室检查结果和共病情况。分类变量以计数（百分比）表示。使用χ2检验或Fisher精确检验比较频率差异。连续变量以中位数（25-75百分位数四分位距，IQR）表示，使用Mann-Whitney U检验评估差异。认为P < 0.05具有统计学显著性。使用SPSS 25.0版和GraphPad Prism 9.4.1版进行这些统计分析。
RESULTS
Prevalence of NTM and species distribution
在2010年1月至2021年12月北京胸科医院的29,834例分枝杆菌病例中，从505例患者中分离出520株临床NTM菌株，其中465株被鉴定为特定菌种。NTM感染的年数量从2011年的7例增加到2021年的107例，增长了15倍。在12年研究期间，14例患者同时感染两种或以上NTM。标本类型和检测到的菌种见表1和表2。在所有分析的NTM分离株中，呼吸道标本占主导地位（506/518, 97.68%），包括痰样本（407/518, 78.57%）、BALF（71/518, 13.73%）和肺活检组织（28/518, 5.41%）。13例患者（2.57%）有两份或以上标本呈阳性。缓慢生长分枝杆菌（SGM）的分离率高于快速生长分枝杆菌（RGM），前三位流行菌种是M. intracellulare（202, 43.44%）、M. abscessus（128, 27.52%）和M. kansasii（33, 7.10%）。
Demographic data and laboratory testing of the study patients
根据病原学结果，本分析纳入了505例NTM病患者。队列的中位年龄为59岁（48.5–67），大多数患者（71.09%, 359/505）年龄在46至75岁之间。队列包括266例（52.67%）男性患者。入组时，大多数男性和女性患者体型偏瘦，中位BMI为19.53 kg/m2（17.28–21.97）。通过比较分离率最高的两组，54.46%（110/202）的男性患者感染M. intracellulare，仅38.28%（49/128）感染M. abscessus。从年龄角度看，感染M. intracellulare的最受影响年龄类别是61-75岁，而感染M. abscessus的患者年龄较轻，主要为46-60岁。同时，我们记录了NTM感染住院患者的红细胞沉降率（ESR），其中60.15%（246/409）的患者ESR值升高。
Comorbidities of NTM pulmonary disease
在505例NTM患者中，70例（13.86%）无相关并发症。大多数患者患有预先存在的肺部疾病或与营养缺乏相关的疾病。NTM感染最常见的共病是营养不良（217/505, 42.97%）、肝病（157/505, 31.09%）和支气管扩张（126/505, 24.95%），其次是既往结核病（118/505, 23.37%）、糖尿病（63/505, 12.48%）、高血压（58/505, 11.49%）和肺真菌感染（54/505, 10.69%）。此外，我们发现支气管扩张的发病率在女性中更高（17.67%, 47/266 vs 33.05%, 79/239; χ2= 15.914, P < 0.001），而慢性阻塞性肺疾病（COPD）在男性中更高（9.77%, 26/266 vs 2.93%, 7/239; χ2= 9.659, P = 0.002）。与NTM菌种分布相关的共病也存在差异。M. intracellulare患者易患营养不良（102/202, 50.50%）和糖尿病（30/202, 14.85%）；相反，M. abscessus患者更可能合并支气管扩张（39/128, 30.47%）。
Comparison analysis between NTM infections and TB
为进一步确定NTM疾病的危险因素，除505例NTM感染患者外，我们还收集了同期在我院治疗的29,066例TB患者的人口学特征和临床共病。我们注意到，NTM和MTB感染者在年龄[59 (48.5–67) vs. 48 (28–63)]、性别（1.11:1 vs. 1.78:1）和共病（如支气管扩张、肺真菌感染、COPD、营养不良和免疫性疾病）方面存在统计学显著差异。NTM发病主要集中在中老年人群，而TB主要见于中年男性。与TB患者相比，NTM患者的免疫和营养状况更差，并且更易合并肺部疾病。因此，肺部疾病和免疫受损状态可能在增加NTM感染易感性方面起着重要作用。
DISCUSSION
本研究中，NTM数量逐年增加，这与全球报道的NTM分离株年度趋势一致。我们评估了2010年1月至2021年12月首都医科大学北京胸科医院所有NTM住院患者的人口学特征、菌株分布和临床相关性。病原体种类多样；从不同类型标本（主要来自肺部）共检测到13种NTM菌种，包括10种SGM和3种RGM。SGM比RGM更常见（68.39% vs 31.61%），其中M. intracellulare是优势菌种，占致病性NTM总数的43.44%，其次是M. abscessus（27.52%）。这些数据与M. intracellulare是中国最常见NTM菌种的报道相似，而与日本和韩国等东南亚国家不同。已发表的病例报告和系列研究显示，受NTM影响最严重的年龄范围是60岁以上，这一趋势与人口老龄化有关。此外，体型纤细的女性更易感NTM感染。在我们的研究中，我们发现NTM感染与年龄相关，与性别无关。NTM感染发病率在46-75岁患者中较高，中位年龄为59岁（48.5–67），肺NTM疾病的患病率在男性和女性患者中相似。然而，男性和女性患者均体型偏瘦，BMI接近正常范围的下限（19.53 (17.28–21.97), 男性19.13 (17.29–21.46) vs 女性19.82 (17.15–22.41)）。研究表明，预先存在的慢性肺部疾病被描述为发生肺NTM感染的主要 predisposing factors；结构性肺病使个体易患肺NTM感染。既往结核病史、支气管扩张和COPD常与NTM相关，尘肺病、硅肺病和囊性纤维化等疾病也是如此。免疫系统薄弱和营养缺乏也被列入NTM疾病的危险因素清单。在本研究的NTM人群中，86.14%的患者合并不同类型的共病。营养不良（217/505, 42.97%）、肝病（157/505, 31.09%）和支气管扩张（126/505, 24.95%）是NTM感染的主要共病，其次是既往结核病（118/505, 23.37%）、糖尿病（63/505, 12.48%）、高血压（58/505, 11.49%）和肺真菌感染。遗憾的是，我们很少观察到囊性纤维化患者，这可能与种族有关。此外，我们确实发现了一些特殊之处；支气管扩张的发病率在女性中更高。相反，COPD在男性中更高。这些独特特征与其他研究中观察到的结果一致。另一个有趣的发现是，与NTM菌种分布相关的共病也存在差异。M. intracellulare患者易患营养不良和糖尿病；相反，M. abscessus患者更可能合并支气管扩张。与结核病相比，NTM疾病与肺部其他基础疾病联系更为紧密。NTM感染在患有支气管扩张、肺真菌感染和COPD的患者中更为常见。NTM的高患病率与支气管扩张等肺部基础疾病的高负担相关，这可能是由肺损伤解释的，从而增加了获得NTM的风险。然而，尚不清楚NTM是支气管扩张的原因还是结果。同时，我们还发现NTM疾病患者的营养状况和免疫能力较低。部分患者患有干燥综合征和类风湿关节炎。我们的结果表明，患有营养不良的患者可能出现异常的实验室检查结果。我们记录了60.15%（246/409）的NTM疾病患者存在低蛋白血症或贫血以及较高的ESR；后者也反映了这些患者存在慢性炎症。
本研究存在若干局限性。首先，研究人群来自单一的三级医院。其次，由于所有入组病例均未感染HIV，而HIV感染是NTM肺病（NTM-PD）的危险因素，因此NTM患病率可能存在低估。最后，我们的分析完全基于培养确诊的NTM患者。虽然这种方法确保了诊断的准确性，但引入了潜在的选择偏倚，因为我们的队列未包含临床疑似但培养阴性的患者。因此，我们描述的共病特征应被视为培养阳性NTM人群的代表，可能不能反映NTM感染的全部谱系。
Conclusion
我们在此的工作强调了一个基本点：我们的患者中的NTM疾病与特定的潜在健康状况内在相关，这使其与结核病区别开来。我们发现了与支气管扩张、COPD和免疫性疾病的强大联系——这些关联如此之强，应被视为高危患者的定义特征。这不仅仅是一个学术发现；它呼吁临床实践发生真正的转变。临床医生不应等待典型的临床表现，而应对任何患有这些共病的患者保持对NTM的高度怀疑。特别是对于已知患有支气管扩张的患者，主动筛查NTM应成为其常规护理的一部分。
ACKNOWLEDGMENTS
本工作得到了新发与重大传染病防控-国家科技重大专项（2025ZD01907900）、北京市卫生健康科技成果和适宜技术推广项目（BHTPP2024082和BHTPP2024083）、自治区区域创新发展科技支撑计划（2024E02044）和北京市通州区科学技术委员会（WS2024045）的资助。
