《Brain》：Impairment of hippocampal gamma oscillations, mitochondria and neurovascular function in CADASIL
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本研究针对CADASIL（脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病）认知障碍的机制难题，通过人源化小鼠模型、患者脑组织及原代血管平滑肌细胞（VSMC）多维度解析，首次揭示海马伽马振荡受损、线粒体能量代谢紊乱与神经血管单元退化协同驱动疾病进程，为靶向干预提供新视角。
在神经科学领域，脑小血管病（small vessel disease）如同一张无形的网，悄然侵蚀着大脑的微循环系统。其中，CADASIL（脑常染色体显性遗传性动脉病伴皮质下梗死和白质脑病）作为一种典型的遗传性小血管病，由NOTCH3基因变异引发，患者常遭受反复皮质下梗死、白质病变乃至血管性痴呆的折磨。尽管NOTCH3变异导致血管平滑肌细胞（VSMC）退化已被确认，但脑缺血下游的细胞分子事件，尤其是与痴呆密切相关的海马区是否易受攻击，仍是未解之谜。这一知识缺口限制了有效治疗策略的开发。
为揭开谜底，研究团队集结多学科技术力量，在《Brain》发表了突破性研究。他们利用携带p.(Arg182Cys)NOTCH3变异的人源化CADASIL小鼠模型（R182C-TgN3）、4种不同NOTCH3变异的人脑死后组织切片以及原代人脑VSMC（p.R133C变异）三大核心模型，系统评估了突变VSMC在认知损伤中的作用。关键技术包括：离体电生理记录海马伽马振荡、免疫组化（共聚焦与iDISCO+透明化）、Western blot、Seahorse能量代谢分析、qPCR及单细胞RNA测序。
研究结果层层递进，揭示了CADASIL中海马病理的完整链条：
海马伽马振荡与神经元形态异常
离体电生理发现CADASIL小鼠海马伽马振荡模式显著受损，伴随神经元纤维长度减少和形态异常。人脑组织验证显示类似神经元结构破坏，提示跨物种保守的病理特征。
线粒体能量代谢危机
小鼠海马、脑微血管及人源VSMC中均检测到线粒体呼吸链复合体含量下降。Seahorse实验进一步证实人VSMC耗氧率和ATP产量降低，糖酵解能力受损，同时促炎基因表达上调，表明代谢紊乱与炎症反应交织。
神经血管单元退化与炎症激活
iDISCO+透明化结合光片成像显示，9月龄CADASIL小鼠海马区VSMC大量丢失、血管密度下降。NOTCH3胞外域在海马血管异常堆积，3D成像发现小胶质细胞血管附着增加且体积肥大。单细胞RNA测序鉴定出表达线粒体呼吸与炎症相关基因的小胶质细胞亚群，凸显神经免疫互作失调。
结论部分强调，CADASIL的小血管病变通过破坏线粒体能量供应、触发神经炎症，最终导致海马神经回路功能异常（如伽马振荡失调）和结构损伤。该研究首次将VSMC代谢缺陷、神经血管单元解构与海马特异性认知损害直接关联，不仅深化了对CADASIL机制的理解，也为靶向能量代谢-神经血管轴的治疗策略提供了理论依据。未来或可针对线粒体功能恢复或小胶质细胞表型调控开展干预研究，为患者带来新希望。
