《Bioactive Materials》：Glycosaminoglycans in tissue regeneration: Insights into glycobiology and their biomedical application
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本文系统阐述了糖胺聚糖（GAGs）在组织稳态与再生中的核心作用，涵盖其生物合成、降解机制、组织特异性调控及在疾病（如骨关节炎、肝纤维化、神经损伤）中的病理意义；进一步探讨了GAGs的工程化策略（如化学修饰、大分子偶联）在生物材料设计、药物递送和临床转化（如透明质酸 viscosupplementation、肝素抗凝疗法）中的应用前景，为糖生物学驱动的再生医学提供新视角。
糖胺聚糖的生物学基础
糖胺聚糖（GAGs）是广泛存在于细胞外基质（ECM）中的线性多糖链，根据结构特征可分为透明质酸（HA）、硫酸软骨素/硫酸皮肤素（CS/DS）、肝素/硫酸乙酰肝素（HP/HS）和硫酸角质素（KS）四类。其共同特征为富含负电荷，能够通过氢键结合水分子，维持组织机械稳定性，并作为生长因子、细胞因子的结合平台，调控细胞分化、迁移及信号转导。GAGs的合成依赖于糖基转移酶、硫酸转移酶和差向异构酶等酶的协同作用，而降解则涉及透明质酸酶、乙酰肝素酶等水解酶的逐步切割。
组织特异性调控与疾病关联
GAGs的表达和功能具有显著的组织特异性。例如，硫酸乙酰肝素（HS）在肝窦内皮细胞中通过Syndecan-1调控白细胞募集，而在心脏发育中通过特定硫化模式精细调节成纤维细胞生长因子（FGF）信号。疾病状态下，GAGs的代谢异常广泛参与病理进程：
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骨关节炎（OA）：关节液中透明质酸（HA）分子量降低，低分子量HA（LMW-HA）通过激活Toll样受体（TLR2/4）和CD44受体加剧滑膜炎症。
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肝纤维化：硫酸乙酰肝素蛋白聚糖（HSPGs）与整合素协同介导外泌体激活肝星状细胞，促进ECM沉积。
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神经损伤：硫酸软骨素蛋白聚糖（CSPGs）在脊髓损伤后由活化星形胶质细胞大量分泌，通过TLR4/p38-MAPK通路维持小胶质细胞促炎状态，抑制修复。
工程化策略与生物医学应用
为克服天然GAGs稳定性差、机械强度低等局限，多种工程化策略被开发：
- 1.
物理共混与超分子组装：如透明质酸与壳聚糖通过静电作用形成可注射温敏水凝胶，用于伤口愈合。
- 2.
化学修饰：HA的羧基甲基丙烯化（MeHA）或CS的巯基化可通过光交联构建骨修复支架，增强力学性能。
- 3.
大分子偶联：肝素与聚乙二醇（PEG）偶联延长半衰期，用于抗凝治疗。
临床转化方面，HA基产品（如Synvisc?）已作为 viscosupplementation 用于OA治疗，而肝素（UFH/LMWH）仍是深静脉血栓的核心抗凝药物。新兴方向包括GAGs功能化支架用于类器官构建（如肝球体模型）及靶向CD44的纳米药物递送系统。
前沿检测技术与挑战
GAGs的结构解析依赖质谱（如MALDI-TOF）、糖阵列和计算模型（如分子动力学模拟），但其链长异质性和硫化多样性仍是技术瓶颈。单细胞测序与空间转录组学可间接揭示GAG相关酶的表达谱，为组织微环境研究提供新思路。未来需开发高分辨率原位检测工具，结合人工智能预测GAG-蛋白相互作用，推动精准糖生物学发展。
结论与展望
GAGs通过动态调控ECM理化特性与细胞微对话，成为组织再生与疾病治疗的关键靶点。通过多学科交叉整合结构生物学、材料科学与合成生物学，未来有望实现GAGs的精准编辑与个性化临床应用，为再生医学提供新范式。
