《Bioactive Materials》：A multifunctional injectable MPDA@MTIC–Co hydrogel platform for synergistic chemotherapy–photothermal therapy of postoperative glioblastoma
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为克服胶质母细胞瘤（GBM）术后复发及替莫唑胺（TMZ）代谢快、耐药性强等难题，研究人员开发了负载钴稳定化MTIC复合物的介孔聚多巴胺纳米颗粒水凝胶（MPDA@MTIC–Co）。该平台通过局部注射实现持续药物释放与近红外光热协同治疗，显著抑制肿瘤复发并延长小鼠生存期，为GBM术后治疗提供了新材料策略。
胶质母细胞瘤（Glioblastoma Multiforme, GBM）是成人中最常见且最具侵袭性的原发性脑肿瘤，其特点包括生长迅速、弥漫性浸润和预后极差。尽管当前标准治疗方案包括最大范围手术切除联合放疗和替莫唑胺（Temozolomide, TMZ）化疗，患者的中位生存期仍仅有12-15个月，5年生存率低于10%。治疗失败的主要原因是手术难以完全切除肿瘤，残留细胞具有高度侵袭性，且全身化疗受血脑屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）限制，疗效有限。TMZ作为一线化疗药物，虽能透过血脑屏障，但其活性代谢产物3-甲基-(三氮烯-1-基)-咪唑-4-甲酰胺（MTIC）在生理条件下极不稳定，半衰期仅约3分钟，导致肿瘤部位药物浓度不足，并易引发耐药性。因此，开发能够局部给药、维持药物稳定并协同多种治疗模式的策略，是改善GBM术后管理的迫切需求。
在此背景下，四川大学华西医院的研究团队在《Bioactive Materials》上发表了一项研究，设计了一种多功能可注射水凝胶系统。该系统将介孔聚多巴胺（Mesoporous Polydopamine, MPDA）纳米颗粒作为载体，负载由钴离子（Co2+）稳定的MTIC复合物（MPDA@MTIC–Co），并嵌入氧化葡聚糖/胶原蛋白（Ox-dex/Col）水凝胶中，用于术后残腔的局部填充。该平台旨在通过MPDA的光热转化能力与钴稳定化MTIC的持续化疗作用相结合，实现协同治疗，同时利用水凝胶的缓释特性延长药物作用时间，精准靶向残余肿瘤细胞，以期抑制复发、延长生存期。
研究采用的主要技术方法包括：纳米材料的合成与表征（如透射电子显微镜、动态光散射、X射线光电子能谱等）、药物负载与释放动力学测定、水凝胶的流变学与自愈合性能评估、体外细胞实验（细胞毒性、凋亡、迁移与侵袭 assays）、以及原位GBM小鼠模型（使用GL261-luci细胞系）的术后治疗评估（包括生物发光成像、组织病理学、免疫荧光染色等）。
3.1. MPDA@MTIC–Co纳米颗粒的合成
研究人员首先成功合成了MTIC-Co复合物，并通过紫外-可见光谱（UV-vis）、X射线光电子能谱（XPS）、高效液相色谱-质谱联用（HPLC-MS）、核磁共振（NMR）和傅里叶变换红外光谱（FTIR）等多种技术证实了其结构与稳定性。MPDA纳米颗粒通过软模板法合成，粒径均匀（约200纳米），具有有序介孔结构。将MTIC-Co负载至MPDA后，药物负载效率达38.2%，纳米颗粒保持良好的胶体稳定性和光热性能。元素映射分析显示C、N、O、Co均匀分布，证明MTIC-Co成功封装。
3.2. MPDA@MTIC–Co的光热转化性能
在808纳米近红外激光（1 W cm?2）照射下，MPDA@MTIC–Co悬浮液迅速升温至45°C以上，且升温效果具有激光功率依赖性。经过多次加热-冷却循环，光热性能未见明显衰减，表明其具有优异的稳定性，适合重复治疗。
3.3. MPDA@MTIC–Co水凝胶系统的构建
将MPDA@MTIC–Co纳米颗粒掺入Ox-dex/Col水凝胶后，流变学测试显示水凝胶具有固体样行为（储能模量G′高于损耗模量G″），并具备良好的自愈合能力。扫描电子显微镜（SEM）显示水凝胶具有多孔结构，纳米颗粒分布均匀。体外释放实验表明，MTIC-Co在24天内持续释放，累积释放率达85.7%，符合一级动力学模型，半衰期约2.29天，有利于维持局部有效药物浓度。
3.4. MPDA@MTIC–Co的体外治疗效果
细胞实验表明，Cy5.5标记的MPDA@MTIC–Co可被GL261细胞快速内吞。与单纯化疗或光热治疗相比，MPDA@MTIC–Co联合激光照射表现出最强的细胞毒性，显著诱导细胞凋亡，并有效抑制细胞迁移和侵袭。Western blot分析显示，该联合治疗可显著下调基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9的表达，这与其抑制肿瘤细胞侵袭的能力相关。
3.5. 体内治疗效果评价
在原位GBM术后复发模型中，局部注射MPDA@MTIC–Co水凝胶并联合激光照射（术后第3、6、10天照射）可显著抑制肿瘤复发，小鼠生存期显著延长。生物发光成像显示治疗组肿瘤信号显著降低，组织病理学（H&E染色）和TUNEL染色证实肿瘤细胞减少、凋亡增加。
3.6. 体内光热效应与生物安全性评价
体内红外热成像证实，水凝胶在激光照射下可在肿瘤局部产生有效升温。Cy5.5标记实验显示水凝胶在残腔内保留时间较长，可持续释放药物。重要器官的H&E染色未发现明显病理损伤，血液学参数无显著异常，表明该系统具有良好的生物相容性和安全性。钴离子代谢动力学研究表明其在体内可被有效清除，无长期蓄积。
3.7. MPDA@MTIC–Co水凝胶系统的抗肿瘤机制探索
转录组学分析显示，MPDA@MTIC–Co联合激光治疗可显著影响GL261细胞的基因表达谱，差异表达基因富集于细胞周期、DNA损伤反应等生物学过程。KEGG通路分析表明PI3K/AKT信号通路被显著抑制。Western blot结果进一步验证了该通路中PI3K和磷酸化AKT（p-AKT）蛋白表达下调，同时凋亡相关蛋白Bcl-2下调、caspase-3活性上调。使用AKT激动剂MK2206可部分逆转该治疗效应，证实PI3K/AKT通路抑制是其协同抗肿瘤作用的关键机制之一。
综上所述，本研究成功构建了一种基于MPDA@MTIC–Co的可注射水凝胶平台，通过钴离子稳定MTIC、纳米载体介导的靶向递送、水凝胶实现的局部滞留与可控释放，以及光热-化疗的协同作用，有效解决了TMZ稳定性差、系统毒性高和易耐药等问题。该策略在抑制GBM术后复发、延长生存期方面展现出显著优势，并通过多组学分析揭示了其作用于PI3K/AKT通路等分子机制。这种材料驱动的局部治疗平台为GBM的术后管理提供了新思路，具有重要的临床转化潜力。
