纳米医学中的微/纳米机器人——引导、成像以及人工智能与机器人技术的整合

《Biochemical and Biophysical Research Communications》：Micro-/Nanorobots in Nanomedicine - Guidance, Imaging and the Integration of AI and Robotics

本文综述了纳米医学中磁纳米粒子、微纳米机器人的设计与应用，探讨其靶向治疗、诊疗结合的技术进展，并分析人工智能在优化设计、导航控制及数据分析中的作用，同时指出临床转化面临的生物相容性、规模化生产等挑战。

　　

Kristin Luer|Christian Huber|Pascal Blersch|Diego Pallarola|Stefan Lyer

耳鼻喉科、头颈外科，实验肿瘤学与纳米医学部门（SEON），埃尔朗根大学医院，埃尔朗根-纽伦堡自由州克诺纳-弗雷泽尼乌斯基金会教授职位，德国

摘要

将机器人技术和人工智能（AI）整合到纳米医学中，代表了在开发靶向治疗和诊断平台方面的重大进展。该领域专注于设计微米和纳米级的制剂，如磁性纳米颗粒（MNPs）、微机器人和纳米机器人，用于执行靶向治疗、传感以及在病变部位进行操作等任务。磁性纳米颗粒通常由氧化铁组成，由于其生物相容性、可调的表面化学性质以及对外部磁场的响应性，成为基础性成分。它们被用于靶向药物递送、肿瘤消融的磁热疗法，以及磁共振成像（MRI）和磁粒子成像（MPI）中的造影剂。

微机器人和纳米机器人通常利用磁性纳米颗粒作为推进力，可以通过外部磁场进行主动引导，以在复杂的生物环境中导航、进行微操作并实现药物释放的触发。对这些磁性制剂的精确控制依赖于基于电磁场或永磁体的引导系统，这些系统需要在磁力强度、工作空间体积和临床应用之间取得平衡。其他类型的微机器人，如生物混合微机器人或DNA纳米机器人，则利用不依赖磁场的机制来进行分子传感和货物递送。

人工智能和机器学习通过计算机模拟优化材料和机器人设计，利用医学成像反馈实现实时导航，并支持自适应路径规划，从而增强了这些系统的性能。然而，临床转化面临诸多挑战，包括确保长期的生物相容性和生物分布、实现可扩展的药品生产规范（GMP）生产、在临床前模型中证明治疗优势、应对不断变化的监管框架以及获得足够的资金支持。

引言

将机器人技术和人工智能（AI）引入纳米医学是创建精确治疗和诊断系统的重要一步。这一研究领域致力于设计微米和纳米级的制剂，包括磁性和非磁性纳米颗粒、微机器人和纳米机器人。这些系统被设计用于直接在病变组织中进行靶向药物递送、传感和操作等复杂任务，为治疗癌症、神经系统疾病和血管疾病提供了新的可能性。然而，将这些技术从实验室转化为获批的临床应用面临着独特的挑战，需要采取系统的转化医学方法。

磁性纳米颗粒（MNPs）是核心组成部分，通常由氧化铁（如磁铁矿（Fe₃O₄）或磁赤铁矿（γ-Fe₂O₃）构成（1）。研究人员还在开发掺杂其他金属的变体以调节其性能。氧化铁纳米颗粒因其生物相容性、可调的表面化学性质以及对外部磁场的响应性而具有价值。在治疗中，它们作为靶向药物递送的载体和磁热疗法的介质；在诊断中，它们用作磁共振成像（MRI）和磁粒子成像（MPI）的造影剂。

将磁性纳米颗粒整合到移动系统中（见子章节“微/纳米机器人的类型”）促进了大量微机器人和纳米机器人的发展（2, 3）。这些微米或亚微米级的设备利用嵌入的磁性纳米颗粒通过外部施加的磁场进行推进和导航，能够在复杂的生物环境中主动移动。这种能力旨在实现精确导航至病变组织，克服生物屏障，并可扩展到包括微操作、活检和触发药物释放等功能。另一类是DNA纳米机器人，它们使用可编程的核酸作为自主运动、传感、计算和货物递送的构建材料。

磁引导系统，如电磁线圈阵列或安装在机器人上的永磁体，能够实现对磁性机器人的精确控制（4, 5）。系统选择需要在磁力强度、工作空间体积和与临床成像的集成之间进行权衡。

人工智能和机器学习（ML）通过计算机模拟加速新材料和磁场架构的设计，利用实时成像反馈实现自适应导航，并通过分析诊断数据来改进纳米医学方法。

尽管技术取得了进步，但微/纳米机器人的临床转化仍然是一个核心挑战。关键障碍包括在药品生产规范（GMP）标准下实现可重复、可扩展的生产，评估长期的生物相容性和生物分布，以及清除机制。临床前验证必须证明其相对于现有治疗方法具有明显的治疗优势和成本效益。不断变化的组合产品监管框架和大量的资金需求进一步增加了临床转化的复杂性。

本综述概述了基于磁性纳米颗粒、微机器人和纳米机器人的系统，探讨了它们的工作原理、设计和制造的最新进展，以及人工智能在提升其功能方面的作用。

章节摘录

磁性纳米颗粒

在纳米医学中，通常使用超顺磁性氧化铁纳米颗粒（SPIONs），这些颗粒最初以磁铁矿（Fe₃O₄）单核或多核的形式生产，在惰性气氛下储存过程中会发生氧化反应，转化为磁赤铁矿（γ-Fe₂O₃）和磁铁矿的混合晶体（1）。为了实现胶体稳定性和功能性，这些铁核必须至少覆盖一层涂层，该涂层可以是小分子或聚合物，这些物质可以带电或不带电

DNA纳米结构和纳米机器人

DNA纳米技术将DNA重新用作构建纳米级结构和设备的可编程材料。该领域已从创建静态对象发展到动态系统，这些系统常被称为DNA纳米机器人或“行走器”，能够进行分子传感、计算和靶向货物递送（14）。

沃森-克里克碱基配对的可靠性使得DNA能够自组装成复杂的结构。DNA折纸技术通过折叠长单链DNA支架来实现这一点

微机器人

在微尺度上运行的微型功能性装置被称为微机器人（MRBs）。它们可以自主移动，也可以通过外部物理力或利用生物实体进行引导（38）。它们在受限微环境中的独特任务执行能力使它们成为推动精准医学在诊断、靶向治疗和微创手术领域发展的有力工具（39）。

微机器人可以有多种架构，这些架构往往决定了它们的功能

微机器人的生物医学应用

微机器人的功能潜力涵盖了生物医学的多个关键领域。

微/纳米机器人的驱动与引导

从体外引导微/纳米机器人绝非易事。如前所述，要真正实现引导，必须知道它们在某一时间点的确切位置或至少能够精确计算出该位置。对于表浅肿瘤（目前穿透深度约为5厘米），最简单且非常可行的方法是使用一个强磁场，并设定一个指向体外的磁场轨迹，正如Tietze等人所使用的那样来积累化疗药物

SPIONs和微/纳米机器人的成像

精确控制纳米颗粒、粒子群或微机器人需要知道它们相对于解剖结构的位置。因此，需要合适的传感器或成像技术。关键考虑因素包括空间和时间分辨率、穿透深度以及检测这些颗粒的能力。所有方法都依赖于能够穿透组织并与颗粒相互作用的物理信号，且这种相互作用可以从体外测量。本文重点介绍了三种相关的

人工智能在纳米和微机器人技术中的应用

人工智能可以应用于纳米和微机器人的所有方面，从设计和制造到增强传感、导航和控制。人工智能算法越来越多地用于优化微/纳米机器人的开发、合成、结构设计和制造。在DNA纳米机器人的设计中，人工智能和机器学习（ML）算法可以预测最有效的DNA序列和结构，以应对生物相容性和稳定性不足等挑战（115）

结论

将机器人技术和人工智能引入纳米医学标志着向更加精确、靶向和动态的治疗和诊断干预方式的转变。当前的微/纳米机器人平台，包括成熟的磁性纳米颗粒（MNPs）、主动推进的微机器人以及可编程和复杂的DNA纳米机器人，各自都具有独特的优势。磁性纳米颗粒提供了一个多功能、对磁场响应的平台，适用于药物递送、热疗等

CRediT作者贡献声明

Pascal Blersch：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿。Christian Huber：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论，概念化。Kristin Luer：撰写——审稿与编辑，撰写——初稿，方法论。Stefan Lyer：撰写——初稿，资源准备，概念化。Diego Pallarola：撰写——审稿与编辑，概念化

利益冲突声明

? 作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：无利益冲突

致谢

作者衷心感谢巴伐利亚自由州HighTech Agenda以及“Verein zur F?rderung des Tumorzentrum und des CCC der Universit?t Erlangen-Nürnberg e.V.”提供的财政支持。D.P. 是CONICET的研究人员。