《Biochemical Pharmacology》：Why things get important: GPCRs in salience processing
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本综述系统梳理了G蛋白偶联受体(GPCR)在脑显著性处理网络中的关键作用，涵盖多巴胺、去甲肾上腺素等单胺类以及神经肽、脂质等多种配体系统。文章深入探讨了这些GPCR通过调节神经可塑性(如长时程增强LTP)来赋予刺激动机性、情绪性和信息性显著性的机制，并阐述了显著性处理异常与精神分裂症、药物成瘾等疾病的内在联系，为相关药物靶点发现提供了重要理论框架。
1. 引言
感官系统持续向大脑传递海量信息，而大脑的核心挑战在于区分相关（即显著）与中性或不必要的内容。刺激显著性不仅取决于强度，也与动机和注意状态相关。对显著信息的感知既影响即时行为反应，也影响记忆形成，二者对生存都至关重要。相反，显著性处理异常可能导致如精神分裂症或药物成瘾等疾病。近几十年的研究已描述了几种G蛋白偶联受体(GPCR)系统作为大脑显著性处理的重要调节器。尽管显著性归因是关键的大脑功能，但据我们所知，对涉及的GPCR及其内源性递质的全面梳理尚未有之。本综述旨在通过概述参与显著性处理的GPCR来填补这一空白。
感官信息的重要性通常与刺激强度有关，但也取决于内部状态，如动机和唤醒。显著刺激引发注意和随后的认知处理，尤其是记忆形成。在原始感官输入量与感知到的显著信息量之间存在巨大的数量差异。显著性感知是启动行为反应（如避免潜在伤害或获取潜在奖励）的关键步骤，也是记忆形成的必要条件，因为只有携带足够显著性的、被意识感知的信息才会启动学习和记忆。
在解剖学上，密集的研究已识别出大脑中的一个显著性网络，由皮质和皮质下丘脑或脑干结构组成。海马体与内嗅皮层协同作用，参与评估新输入刺激与先前记忆相比的显著性，最终调节对显著信息的长时程记忆形成。预期的奖励显著性被认为在伏隔核(NAc)壳区处理，同样涉及多巴胺受体，然后传递到前岛叶皮层和前扣带皮层。最近，丘脑室旁核(PVT)被确定为显著性处理的主要中继站，对联想学习是必需的。
大多数感官信息通过快速兴奋性和抑制性神经传递传递到大脑，使用谷氨酸、乙酰胆碱、GABA或甘氨酸的配体门控离子通道。它们以高速为中性信息位提供二进制代码。作为一种神经生理学模型，我们认为这种二进制代码随后通过兴奋性或抑制性GPCR的共传递进行调制，增加或否认神经元冲动的显著性归因。GPCR共刺激对快速神经传递的调制已在细胞水平上得到大量证实，导致长时程增强(LTP)或抑制(LTD)，这可能是记忆形成或阻止的神经生理学相关机制。
2. 单胺类递质
2.1. 多巴胺
多巴胺通过五种受体亚型(DRD1-5)发挥其作用，形成两个功能类别。DRD1和DRD5增强兴奋性神经传递，而DRD2、DRD3和DRD4在皮质和皮质下回路中介导调节性和抑制性控制。这些受体之间的平衡使得能够跨分布式大脑网络调节动机、学习和显著性归因。
将多巴胺信号与显著性联系起来的最初概念出现在1990年代。Robinson和Berridge提出了成瘾的激励-敏化理论，重新构建了多巴胺在奖励中的功能。他们认为多巴胺不是介导享乐影响（愉悦，“喜欢”），而是促进刺激转化为有吸引力的东西（激励显著性，“想要”），从而驱动动机行为。Schultz等人通过灵长类动物的电生理记录提供了补充视角，证明中脑多巴胺神经元表现出与奖励预测误差相对应的相位放电模式。这些神经元在传递意外奖励时被激活，在省略预期奖励时放电减少，并在奖励按预期发生时维持基线活动。这些发现将多巴胺确立为一种教学信号，传达预期与实际结果之间的差异，允许个体更新预测并基于新信息的显著性优化其行为。
当代观点不再将多巴胺视为奖励或动机处理的单一信号，而是将其视为编码行为相关性不同维度的多功能神经调质。高分辨率电生理学、光遗传学和化学遗传学方法、快速扫描循环伏安法和微透析，以及多模态PET/功能磁共振成像(fMRI)和药理学fMRI研究支持了这一观点。这些先进方法揭示了多巴胺神经元的高度异质性。它们在不同基因表达、投射靶点、放电模式和其他神经递质的共释放方面存在差异。
在受体水平上，不同的多巴胺受体亚型以独特且互补的方式参与显著性处理。研究一致将DRD1受体描述为关键介导者，其激活能够赋予环境刺激显著性。证据涵盖多个大脑区域和实验方法。在前额叶皮层(PFC)，DRD1受体介导动机显著性归因，这对成瘾相关行为至关重要。额外研究表明，内侧PFC中的DRD1信号调节恐惧相关刺激的情绪显著性。在海马体中，DRD1/D5受体赋予处理信息新异性和奖励特性，从而介导信息显著性。多巴胺受体激活还通过突触可塑性促进长时程记忆存储，可能是通过增强NMDA受体电流。虽然NAc中的DRD1受体信号对于获得符号追踪和将激励显著性归因于奖励预测线索是必需的，但DRD2/3受体似乎更广泛地贡献于符号追踪和目标追踪行为的执行。这反映了多巴胺能控制显著性的功能分离。
对DRD2样受体的研究支持了DRD2和DRD3亚型的类似作用。Kapur等人提出，DRD2受体介导环境显著性，其失调导致对不相关刺激不恰当地赋予重要性——这是精神病的核心机制。在PET研究中，纹状体突触后DRD2/3受体可用性与精神病样特征的出现有关，包括对模糊刺激过度赋予意义。人类神经影像学进一步表明，较高的中脑DRD2/3受体可用性与眶额皮层和涉及认知控制、奖励及显著性处理的大规模网络之间的功能连接降低有关。此外，Gao等人证明，后部PVT中表达DRD2受体的神经元调节兴奋性和边缘系统连接性，选择性影响厌恶和情绪显著事件的处理。因此，DRD2和DRD3在整合跨分布式大脑回路的动机相关信息中发挥作用。此外，最近的一项临床前研究表明，中脑DRD2自身受体调节威胁相关刺激的显著性。小鼠多巴胺神经元中Drd2的缺失增强了对威胁预测线索的辨别能力。这突显了DRD2信号塑造对奖励性和厌恶性事件的显著性。
DRD4受体也调节情绪和显著性相关过程。Lauzon等人证明，DRD4活性调节参与情绪信息整合的皮层网络振荡，并通过CaMKII依赖性通路塑造情绪记忆的持久性。此外，Cocker等人提供了药理学证据，表明DRD4受体调节巴甫洛夫条件反射中的激励显著性归因。因此，D4信号似乎对于将动机价值赋予奖励预测线索至关重要，这反映了DRD1介导的机制，但通过一个独立的调节通路运作。
多巴胺能显著性信号的失调与多种神经精神和神经退行性疾病有关。如上所述，纹状体和
