综述：利用巨噬细胞的可塑性实现精准靶向肿瘤免疫治疗

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Basis of Disease》：Leveraging macrophage plasticity for precision-targeted tumor immunotherapy

巨噬细胞亚型与免疫治疗协同机制研究。传统M1/M2分类无法体现TAMs功能异质性，单细胞测序揭示其发育起源和分子标记多样性。重点探讨TAM招募抑制（CCL2/CCR2轴）、耗竭（抗CD63抗体）及表型重编程（M2→M1转化）三大策略，强调纳米免疫疗法与过继细胞治疗在重编程中的潜力，为克服免疫治疗耐药提供新靶点。

李书金|王晓和|李凌瑞|陈雷|孙志军

中国武汉大学口腔医学院与医院口腔生物医学重点实验室、教育部口腔颌面重建与再生国家重点实验室、湖北省口腔医学重点实验室、免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学科学中心

摘要

尽管免疫疗法在某些恶性肿瘤的治疗中展现了显著潜力，但其整体临床效果仍不尽如人意。新兴证据表明，肿瘤微环境（TME）在决定免疫疗法的反应性方面起着关键作用，而肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）——TME中主要的免疫细胞群体——与不良预后、转移进展和治疗抵抗性密切相关。传统上，巨噬细胞被分为两种主要激活状态：促炎型M1（经典激活）和抗炎型M2（交替激活）。然而，这种二元分类系统无法完全反映TAMs的功能复杂性和表型可塑性。本文全面探讨了TAMs的异质性，并探索了超越传统M1/M2二分法的新型亚型分类范式。此外，系统地分析了三种主要治疗策略：招募抑制、TAM耗竭和表型重编程，强调了它们与现有免疫疗法的协同潜力。这些多方面的方法为开发联合疗法以克服癌症治疗的当前局限性提供了新的见解。

引言

目前，尽管像免疫检查点抑制剂（例如PD-1/PD-L1抑制剂）这样的肿瘤免疫疗法对多种恶性肿瘤患者具有治疗前景，但总体响应率仍然较低，且部分患者会出现耐药性[1]。因此，迫切需要开发新的靶点和联合治疗策略来提高免疫疗法的效果。最近的研究强调了肿瘤微环境（TME）在调节肿瘤免疫逃逸和治疗反应中的关键作用[2]，其中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）在肿瘤进展和免疫抑制中起着核心作用[3]。

巨噬细胞是参与病原体识别、抗原呈递、凋亡细胞吞噬和组织修复的关键免疫细胞[4]，[5]。这些细胞可以根据环境信号表现出多种功能状态[6]。TAMs是TME中最丰富的免疫细胞，对肿瘤生长、血管生成、免疫调节、转移和化疗抵抗性至关重要[7]。TAMs通过TME内的多种机制发生极化，包括细胞因子、外泌体和缺氧依赖性途径，其功能状态直接影响肿瘤生长和治疗效果[8]，[9]。最近的单细胞和空间转录组学研究重新定义了TAM的分类，超越了传统的M1/M2二分法[10]，[11]。这些研究根据TAM的发育起源和表面分子特征揭示了不同的TAM群体，更好地反映了它们在肿瘤内的功能多样性。

随着研究的进展，人们认识到巨噬细胞具有高度的可塑性，并且在特定条件下可以重新编程为抗肿瘤表型，使其成为癌症治疗的有希望的靶点。调节TAMs的M1/M2极化平衡有望与免疫疗法协同作用，提高治疗效果[12]。当前的巨噬细胞靶向癌症治疗策略包括TAM耗竭、TAM功能抑制和表型重编程[13]。然而，传统的耗竭和抑制策略缺乏选择性，可能会同时耗尽促肿瘤和抗肿瘤巨噬细胞，限制了其临床应用潜力。相比之下，将M2型TAMs重编程为M1型的策略具有更高的选择性和潜在的安全性[14]。此外，涉及过继细胞疗法和纳米免疫疗法的TAM重编程策略具有独特优势，但也面临技术和应用挑战[15]，[16]。

在这篇综述中，我们将详细分析巨噬细胞的分子多样性及其在肿瘤进展中的作用。我们还将评估针对巨噬细胞的多种现有治疗策略，特别是重编程策略的优势和挑战。最后，我们将讨论通过调节巨噬细胞极化来提高癌症免疫疗法效果的方法。

章节片段

巨噬细胞的特征和经典分类

巨噬细胞的极化对于病原体防御、炎症调节、组织修复和稳态维持至关重要[17]。巨噬细胞的极化状态通常简化为两类：经典激活的M1巨噬细胞和交替激活的M2巨噬细胞[18]。M1巨噬细胞的特征包括CD86、CD80、主要组织相容性复合体（MHC）II类分子和诱导型一氧化氮合酶（iNOS）等表面标志物

TAM的表型可塑性

巨噬细胞的极化由复杂的细胞内信号级联、表观遗传修饰和生物力学信号网络调控，使巨噬细胞能够适应复杂的TME信号（图2）。以下部分将系统地剖析这些调控机制。

TAM的单细胞表型

对TAM可塑性的深入理解表明，传统的二元分类系统无法充分捕捉巨噬细胞的复杂异质性和多样性。来自肿瘤和炎症的多种因素，如细胞因子、趋化因子、模式识别受体、激素和时间变化，已被发现能够精确调节TAM的表型和功能[81]，[82]。这种调控网络使TAM不仅能够表现出功能

TAM与免疫疗法的关系

除了众所周知的免疫抑制功能外，TAM还参与了关键的免疫生物学现象——肿瘤免疫逃逸。TAM通过差异性调节T细胞和肿瘤细胞上的共抑制或共刺激分子的表达，从而促进肿瘤免疫逃逸。本节将重点阐明TAM介导的免疫逃逸的分子基础及其相关性

TAM招募的抑制

通过阻断趋化因子信号通路来抑制TAM招募是另一种减少TAM数量的可行策略。CCL2/CCR2轴在此过程中成为一个关键的调控途径。CCR2⁺型TAM主要聚集在血管丰富的肿瘤边缘[198]，CCL2-CCR2相互作用驱动巨噬细胞浸润到TME中，从而促进肿瘤进展[199]。研究表明，CCL2抑制可以阻止与转移相关的巨噬细胞招募

结论与展望

作为TME中的关键免疫成分，TAM已成为癌症治疗中的关键靶点。虽然经典的M1/M2二分法长期以来一直指导着巨噬细胞的研究，但这种过于简化的分类未能考虑到它们的可塑性、多样性以及在不同组织和病理条件下的表型异质性。单细胞测序技术现在提供了揭示巨噬细胞异质性的变革性工具，为诊断提供了新的见解

CRediT作者贡献声明

李书金：撰写——审稿与编辑，概念构思。王晓和：撰写——审稿与编辑，可视化。李凌瑞：撰写——初稿，可视化。陈雷：撰写——审稿与编辑，概念构思。孙志军：撰写——审稿与编辑，资金获取，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文工作的竞争性财务利益或个人关系。

致谢

本工作得到了国家自然科学基金（编号82472818）、湖北省重点研发计划（编号2025BCB025）和中央高校基本科研业务费（编号2042022dx0003）的财政支持。