综述：有机纳米平台用于金属药物递送：结直肠癌治疗的最新进展

《Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Reviews on Cancer》：Organic nanoplatforms for metallodrugs delivery: Current advances in colorectal cancer

这篇综述系统探讨了有机纳米载体（脂质体、蛋白质纳米粒、聚合物系统等）作为金属药物（铂类、钌类、铜/锌配合物等）递送平台在结直肠癌（CRC）治疗中的前沿进展。文章重点分析了如何通过纳米技术克服传统金属药物溶解度差、稳定性低和系统毒性大等瓶颈，并详细评述了各类纳米载体的合成复杂性、生物相容性及临床转化可行性。作者指出，尽管临床影响将逐步显现，但纳米载药系统在提升靶向性、逆转耐药性和改善药代动力学（PK）方面展现出巨大潜力，其未来发展关键在于制造工艺的规模化与长期安全性评估。

有机纳米平台用于金属药物递送：结直肠癌治疗的最新进展

1. 引言

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见恶性肿瘤，2022年新发病例约114万，死亡病例近53.8万。传统疗法因肿瘤发生机制复杂、诊断延迟及耐药性而疗效受限。金属药物（如铂、钌、金、铜配合物）因其独特的化学性质和作用机制（如诱导活性氧（ROS）生成、靶向DNA交联）成为新兴抗癌策略。然而，其临床应用受限于水溶性差、稳定性低及系统毒性。纳米载体（如脂质体、蛋白质纳米粒、聚合物系统）通过改善药物溶解度、延长血液循环时间及增强肿瘤靶向性，为金属药物的递送提供了创新解决方案。

2. 有机纳米颗粒的分类与特性

有机纳米载体主要包括脂质基、蛋白质基、聚合物基及细胞膜包被系统。脂质体具备临床成熟度高、可负载亲/疏水性药物的优势；蛋白质纳米粒（如白蛋白、铁蛋白）以生物相容性见长；聚合物系统（如PLGA、PCL）则支持高度定制化设计。这些载体通过调控尺寸（通常为10–500 nm）、表面修饰（如PEG化）及刺激响应性（如pH、GSH触发释放），实现金属药物的精准递送。

3. 脂质基纳米载体

脂质体作为经典载体，可通过修饰靶向配体（如叶酸、西妥昔单抗）增强CRC细胞特异性摄取。例如，pH敏感脂质体（含DOPE/CHEMS）在肿瘤微酸环境中快速释放奥沙利铂（OX），显著降低神经毒性。固体脂质纳米粒（SLNs）和立方晶胶束（cubosomes）则通过改善金属配合物（如Zn(II)、Cu(II)）的稳定性，提高肿瘤内蓄积并逆转耐药性。临床前研究表明，负载OX的脂质体在CRC模型中可将肿瘤抑制率提升至50%以上，同时避免传统化疗的血液学毒性。

4. 蛋白质基纳米载体

白蛋白纳米粒（如ABI-007）利用gp60受体介导的转胞作用靶向肿瘤，成功递送铂类药物（如顺铂CIS）。铁蛋白（Fn）纳米笼通过可逆自组装封装金（Au）或钌（Ru）配合物，实现溶酶体逃逸和线粒体靶向。实验显示，负载Mitoxantrone的Fn系统在CRC小鼠模型中诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并联合光热疗法实现肿瘤完全消退。蛋白质载体的天然生物降解性进一步降低了免疫原性风险。

5. 细胞膜包被纳米颗粒

红细胞膜或癌细胞膜包被的纳米颗粒（如RBC@NPs、CC@NPs）通过模拟生物膜结构延长循环半衰期并逃避免疫清除。例如，OX与Juglone共载的RBC@NPs在CRC异种移植模型中显示持续药物释放，肿瘤蓄积量较游离药物提高4.2倍。巨噬细胞膜包被的纳米载体则利用炎症趋化性靶向转移灶，协同金属药物（如Cu(II)）诱导铜死亡（cuproptosis），增强抗PD-1免疫疗法响应。

6. 聚合物基智能纳米载体

聚乳酸-羟基乙酸共聚物（PLGA）、壳聚糖和透明质酸（HA）等聚合物可通过乳化-溶剂挥发法制备尺寸均一的纳米粒。刺激响应型设计（如GSH裂解的二硫键）使铂(IV)前药在肿瘤高谷胱甘肽（GSH）环境中激活，显著降低脱靶毒性。树枝状聚合物（如PAMAM）通过表面官能团高效负载钌 polypyridyl 配合物，在CRC细胞中引发线粒体凋亡，IC₅₀值达纳摩尔级。此外，聚合物胶束（如Pluronic F127）包封Ru(III)-二硫代氨基甲酸盐，通过EPR效应提高肿瘤富集，并克服ABC转运蛋白介导的耐药。

7. 临床转化与挑战

目前，脂质体伊立替康（IRI）等纳米制剂已进入CRC临床II期试验（如NCT07051785），重点评估其与靶向药（如贝伐珠单抗BEV）联用的安全性与疗效。然而，纳米载体的转化仍面临挑战：人类肿瘤EPR效应异质性、规模化生产的批次一致性、以及监管层面需明确纳米药物质量控制标准。未来需通过头对头临床前比较、优化GMP生产工艺及药物经济学评估，推动金属药物纳米平台向个体化CRC治疗迈进。

8. 结论

有机纳米载体通过改善金属药物的药代动力学（PK）与药效学（PD）特性，为CRC治疗提供了突破传统化疗局限的新途径。各类载体各具优势：脂质体临床成熟度高，蛋白质纳米粒生物相容性佳，聚合物系统设计灵活性突出。未来研究应聚焦于载体材料的创新、靶向策略的优化以及规模化生产技术的开发，以加速金属药物纳米制剂在结直肠癌临床治疗中的应用。