《Bioorganic Chemistry》：Discovery and structure-activity relationship of cannabidiol aminoquinones as anti-Alzheimer's agents via dual modulation of Nrf2/HO-1 and TLR4/NF-κB pathways
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神经炎症和氧化应激是阿尔茨海默病（AD）神经元死亡和疾病进展的关键驱动因素，通过Nrf2/HO-1通路抑制神经炎症可影响Aβ聚集，保护神经元。本研究合成32个CBD氨基酸醌衍生物，通过分子对接和药理实验筛选，发现G-12（p-氟苯胺基CBD）具有强效抗炎（IC50=1.39μM）、神经保护（IC50=1.29μM）活性及良好药代动力学特性，其作用机制涉及调控TLR4/NF-κB炎症通路。该策略通过多靶点干预AD核心病理特征，为开发多功能AD药物提供新方向。
张子文|高珊|赵杰|刘晓丹|左芳芳|吴欣欣|艾玲|唐文健
安徽医科大学药学院，中国合肥230032
摘要
神经炎症和氧化应激被认为是神经元死亡和神经退行性疾病进展的关键驱动因素。同时，它们也是连接阿尔茨海默病（AD）主要病理特征的中心枢纽，包括Aβ聚集、tau蛋白过度磷酸化、神经纤维缠结形成和神经元损伤。在这项研究中，我们筛选了大麻二酚（CBD）及其衍生物的天然活性分子，并进行了分子对接模拟。我们发现了一类具有潜在抗AD活性的CBD氨基喹酮骨架，并合成了32种CBD氨基喹酮衍生物以进行全面的体外和体内评估。其中，含有p-苯胺基团的化合物G-12表现出强抗炎活性（IC50 = 1.39 μM）、出色的神经保护作用（IC50 = 1.29 μM）以及显著的行为改善效果。此外，G-12还具有良好的体内药代动力学（PK）特性。G-12的优异表现表明，它通过Nrf2/HO-1氧化应激途径影响TLR4/NF-κB炎症途径，抑制神经炎症，从而影响Aβ聚集，保护神经元。这种结合AD多种主要病理特征的策略在对抗AD方面是有效的。G-12也是一种有潜力开发成多功能AD治疗药物的先导化合物。
引言
随着全球人口老龄化，神经退行性疾病的发病率急剧上升，已成为影响数千万人的主要问题[1]。阿尔茨海默病（AD）是最常见的此类疾病之一，其最显著的特征是记忆力减退、认知能力下降[2]以及逐渐丧失自我照顾能力[3]。AD的主要特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块、过度磷酸化的tau蛋白、神经纤维缠结的形成以及氧化还原稳态的破坏[2][4]。目前，AD的临床对症治疗主要使用多奈哌齐、利凡斯的明、加兰他敏和美金刚等药物，但这些药物通常只能缓解症状[5]。因此，开发能够改变AD进展的药物已成为当务之急。
大麻二酚（CBD）是从大麻植物中提取的一种非精神活性大麻素[2][6]。CBD及其结构类似物可调节多种药理靶点，包括多种孤儿受体、GPCRs、5-HT1A受体以及PPARγ和TRPV1通道[6][7][8]，从而显示出神经保护[8]、抗癫痫、抗炎和抗氧化等潜在治疗效果[9]。CBD通过多种机制在神经退行性疾病（包括AD[10][11]、多发性硬化症、癫痫、帕金森病[12]）的治疗中发挥神经保护作用。目前，FDA已批准CBD作为孤儿药用于治疗Lennox-Gastaut综合征和Dravet综合征[13]。由于CBD不会激活中枢CB1受体，因此不会引起欣快感或药物依赖性[14]。CBD的安全性和非精神活性特性使其特别适合用于治疗神经退行性疾病[15][16]。
天然和合成的CBD衍生物展现了多样的功能特性，有助于更深入地了解这一骨架的治疗潜力[17][18]。如图1所示，CBD的结构修饰可以进一步阐明其与观察到的生物活性之间的关系[18]。某些CBD氨基喹酮衍生物显示出治疗潜力，例如HU-331（4）作为II型拓扑异构酶α抑制剂[19][20]，EHP-101（5）作为PPARγ和CB2受体的双重激动剂[12][20][21]。EHP-101（5）还能稳定并激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）[19][22]，有助于维持血管内皮稳态[23]，其口服制剂目前正处于针对影响皮肤和多个器官的系统性硬化症的II期临床试验阶段[8]。EHP-101还在周围性疾病（如系统性硬化症和心脏纤维化[21]）以及中枢神经系统疾病（如多发性硬化症[19][20]、帕金森病[24]和创伤性脑损伤[22][25]）的模型中表现出强抗炎作用。在本研究中，化合物G-16对应于EHP-101，使我们能够直接比较我们新设计的衍生物与这一基准氨基喹酮-CBD骨架的效果。
CBD氨基喹酮的优化策略
对文献和临床试验数据的广泛分析表明，CBD及其衍生物在神经退行性疾病中具有显著的治疗效果，尤其是在抑制神经炎症方面。基于计算机辅助药物设计（CADD）和分子对接模拟（图3、图4），综合分析发现将CBD的羟基氧化为醌（HU-331）可以增强其活性
结论
在本研究中，合成了32种CBD氨基喹酮衍生物，并对其抗炎活性、神经保护活性和毒性进行了评估。含有p-苯胺基团的化合物G-12表现出最强的活性。通过BV2细胞、PC12细胞和AML-12细胞的细胞毒性测试发现，G-12不仅具有良好的抗炎活性（IC50 = 1.39 ± 0.11 μM）和神经保护能力（IC50 = 1.29 ± 0.02 μM），而且毒性极低。G-12处理后...
化学通用方法
所有试剂均为纯度为99%或以上的商品试剂，可直接使用无需进一步纯化。反应通过薄层色谱法（TLC）在预涂硅胶板上检测（青岛海洋化工厂，GF254型号）；斑点通过紫外分光光度计在254 nm处可视化。熔点在XT4MP仪器（北京泰科公司）上测定，无需校准。1H NMR和13C NMR谱在Bruker AV-400仪器上记录
CRediT作者贡献声明
张子文：撰写原始稿件、数据可视化、结果验证、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。高珊：撰写原始稿件、数据可视化、结果验证、软件使用、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。赵杰：撰写原始稿件、数据可视化、方法设计、实验设计、数据分析、概念构建。刘晓丹：数据可视化、方法设计、实验设计、数据分析
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本研究得到了安徽省自然科学基金（2008085MH272）和安徽省职业健康重点实验室开放项目（2024ZYJKA002）的财政支持。
