《Brain Stimulation》：Transcranial alternating current stimulation can disrupt or reestablish neural entrainment in parkinsonian motor cortex
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本研究针对帕金森病（PD）病理β振荡的调控难题，通过非人灵长类动物模型系统探究了经颅交流电刺激（tACS）对运动皮层神经元放电节律的剂量依赖性影响。研究发现弱电场可破坏内源性β节律同步化，而强电场能重建外源性节律锁相，且频率匹配的β-tACS具有最优神经调控效果。该成果为tACS靶向治疗PD等振荡异常疾病提供了直接电生理证据，发表于《Brain Stimulation》。
帕金森病患者的大脑中，运动网络常常出现异常的β频段（13–35 Hz）神经振荡，这种过度的同步化活动与运动迟缓、震颤等典型症状密切相关。尽管深部脑刺激（DBS）等侵入性疗法能有效缓解症状，但其手术风险和高成本限制了广泛应用。因此，非侵入性神经调控技术如经颅交流电刺激（tACS）逐渐成为研究热点——它通过头皮电极施加微弱交流电场，理论上可调节大脑内部节律，但具体如何影响帕金森病状态下的神经元活动，尤其是不同刺激参数（如强度、频率）的效应差异，尚缺乏系统性的电生理证据。
为解开这一谜题，明尼苏达大学生物医学工程团队在《Brain Stimulation》发表研究，首次在帕金森病非人灵长类模型中，通过多通道在体电生理记录，揭示了tACS对运动皮层神经元放电节律的精细化调控机制。研究发现，低强度tACS（电场强度<0.3 V/m）会破坏神经元对内源性β振荡的同步化，使相位锁定值（PLV）显著降低；而高强度刺激（>0.4 V/m）则能重新建立神经元与外部电场的锁相关系，且当刺激频率与内禀β振荡频率（16 Hz）匹配时，同步化效果最强。值得注意的是，刺激方向（前-后向优于左-右向）和神经元空间朝向共同决定了调控效率，且整个过程不改变神经元放电率，说明tACS主要通过调节放电时序而非兴奋性实现节律重构。
研究团队综合运用了以下关键技术：首先，通过MPTP（1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氢吡啶）神经毒素诱导非人灵长类动物（猕猴）产生帕金森病样症状，并采用改良版统一帕金森病评定量表（mUPDRS）评估疾病严重程度。其次，在动物运动皮层（M1、前运动皮层PMC及辅助运动区SMA）植入96通道微电极阵列，在tACS刺激期间同步记录神经元锋电位活动。刺激系统采用StarStim? 8经颅电刺激仪，施加频率为5 Hz、10 Hz、16 Hz的正弦电流（强度0.05–1.5 mA），并通过电极电压反演计算局部电场分布。为消除刺激伪影，团队开发了频域插值算法，并采用Wave_Clus波形聚类方法进行单神经元 Spike Sorting（锋电位分类），严格依据峰峰间隔（ISI）、波形稳定性和信噪比（SNR）筛选单单位活动（SUA）。最后，通过相位锁定值（PLV）和极坐标相位分布量化神经锁相程度，并采用广义线性混合模型（GLMM）进行统计检验。
低强度β-tACS干扰内源性神经锁相
当施加低于0.3 mA的tACS时，72–86%的神经元其PLV值低于基线水平，表明弱电场会削弱神经元对内源性β振荡的同步化响应。ΔPLV（刺激与基线PLV差值）在电场强度<0.3 V/m时持续为负，提示外源性电场与内禀振荡竞争调控神经元放电时序。
β-tACS的剂量依赖性效应
随着刺激强度升高（0.4–1.0 mA），神经元锁相程度逐步增强，PLV中位数从基线0.07升至0.3 mA时的0.10（P<7.74×10?19）。超过0.5 mA后，近半数神经元呈现显著锁相，且PLV与电场强度呈线性正相关（R2=0.57）。
低强度β-tACS改变神经元放电偏好相位
基线期神经元放电多集中于225.6°（对应局部场电位LFP波谷），而弱tACS（0.05 mA）使平均相位偏移至148.5°，且相位分布离散度增加。高强度刺激则将锁相相位稳定于180°（电场峰值），形成与外源性节律同步的新放电模式。
神经元响应具频率与方向选择性
相较于5 Hz/10 Hz刺激，16 Hz β-tACS诱发更强的锁相效应（GLMM，P<10?10）。前-后向刺激因更贴合皮层神经元树突朝向，其PLV提升幅度显著高于左-右向（P<10?43）。所有刺激条件下神经元放电率均无显著变化，证实tACS特异性调控相位而非兴奋性。
本研究明确揭示了tACS对帕金森病运动皮层振荡的双向调控能力：弱电场通过干扰内源性锁相“打破”病理同步化，强电场则“重建”有利于信息传递的新节律。频率匹配和电场方向优化可显著提升干预效率，为临床tACS参数个性化设定提供了实验依据。尽管短期刺激未诱发持久效应，但该发现拓展了非侵入性神经调控的应用场景——通过精确控制电场强度，tACS或可成为调节多种脑疾病异常振荡的通用工具。未来研究需结合行为学验证其治疗潜力，并探索深部脑区（如基底节）的响应特性，进一步推动tACS从机制研究向临床治疗的转化。
