一项关于拉科沙胺（lacosamide）、普瑞巴林（pregabalin）和塔潘托adol（tapentadol）对脊柱疼痛生物标志物影响的多中心随机双盲安慰剂对照研究

《Clinical Neurophysiology》：A multicentre randomized double-blind placebo-controlled study of lacosamide, pregabalin, and tapentadol on spinal pain biomarkers

【字体：大中小】 时间：2026年02月03日 来源：Clinical Neurophysiology 3.6

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　　慢性疼痛治疗需新型脊髓生物标志物，本研究通过随机双盲试验评估药物对RIII屈曲反射和N13躯体感觉诱发电位的影响，发现药物未达预设终点但显著提升RIII阈值，提示其作为抗超敏药效的生物标志物潜力。

意大利罗马萨皮恩扎大学人类神经科学系

摘要

引言

慢性疼痛是一个重大的公共卫生问题，因为目前的治疗效果有限。在IMI-PainCare项目中，我们的目标是识别能够反映痛觉处理过程并对镇痛剂产生反应的脊柱生物标志物。标准化和药理学验证对于推进镇痛剂的发展和改善护理至关重要。

方法

在一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照的交叉试验中，我们对健康受试者进行了研究，评估了单剂量的塔潘妥达（主要终点）、拉考沙胺和普瑞巴林（次要终点）对两种脊柱生物标志物的影响：RRIII屈曲反射区和N13体感诱发电位（N13-SEP），这些生物标志物是在高频刺激（HFS）诱导的痛觉过敏状态下测量的。探索性分析还包括了RRIII反射阈值和疼痛评分。

结果

共有24名参与者参与了研究。与安慰剂相比，塔潘妥达和普瑞巴林在药物作用60分钟后减少了HFS敏感侧的RRIII屈曲反射区面积，但未达到预定的显著性水平（p = 0.025）。所有药物均显著提高了RRIII反射阈值。塔潘妥达和普瑞巴林还降低了疼痛评分。

结论

尽管主要和次要终点未达到预期，但塔潘妥达和普瑞巴林仍以中等但不显著的效应大小减少了RRIII屈曲反射区面积。探索性分析显示，所有药物在HFS诱导的痛觉过敏状态下均显著提高了RRIII反射阈值。N13-SEP幅度保持不变，这对其作为脊柱生物标志物的可靠性提出了质疑。

意义

我们的研究结果支持将RRIII反射阈值作为评估抗痛觉过敏药物效果的客观脊柱生物标志物。这项研究为未来镇痛剂研究中的生物标志物选择、最佳时机和分析策略提供了参考。

引言

慢性疼痛是一个重要的公共卫生挑战（Rice等人，2016年），许多现有的药物治疗方法效果不佳。在动物模型中显示出镇痛潜力的药物往往在人类临床试验中失败，这引发了关于它们在人体内的药效反应的疑问。早期识别潜力较低的药物可以简化更有效治疗的研发过程。能够反映人体解剖结构中痛觉处理过程并对镇痛剂敏感的客观生物标志物，有助于加快从临床前到临床阶段的转化，从而降低研发成本。欧洲药品管理局强调了这类生物标志物在镇痛剂研发中的重要性（EMA/CHMP/970057/2011）。 IMI-PainCare项目的BioPain子课题（https://imi-paincare.eu）旨在应对这一挑战。该课题的核心目标是评估客观生物标志物在各种神经学水平（周围、脊柱和中枢）上的实用性，以评估药物的作用和靶点相互作用，从而用于新镇痛剂的研发。标准化和药理学验证是提高镇痛剂研发效果的关键步骤。 IMI2-PainCare-BioPain-RCT2研究是IMI-PainCare项目BioPain子课题的一部分，旨在通过测试三种镇痛剂（拉考沙胺、普瑞巴林和塔潘妥达）与安慰剂相比对这些生物标志物的影响来验证两种神经生理学脊柱生物标志物：RRIII屈曲反射和颈椎N13体感诱发电位（N13-SEP）。该研究在正常状态和由高频刺激（HFS）诱导的痛觉过敏状态下进行，以评估镇痛和抗痛觉过敏效果，即逆转脊柱中枢敏化现象。 RRIII屈曲反射是一种多突触的痛觉反射，反映了刺激时肢体的回缩反应，类似于动物后的爪屈曲反射。这一反射与疼痛阈值相关，并对镇痛药物敏感，使其成为研究痛觉处理的理想候选指标（Sandrini等人，2005年；Leone等人，2021年）。N13-SEP由大髓鞘纤维介导，被认为反映了颈椎脊髓背角中间神经元的节段性突触后反应（Restuccia和Mauguière，1991年；Di Pietro等人，2022年），并已证明能够在辣椒素和低频刺激引起的痛觉过敏状态下检测到背角兴奋性的变化（Di Lionardo等人，2021年；Leone等人，2023年）。 IMI2-PainCare-BioPain-RCT2研究有两个目标：1. 该研究被设计并注册为一项具有两个主要终点和3个关键次要终点的随机对照试验（RCT），遵循预定义的统计模型；2. 该研究旨在为其生物标志物提供大量数据，以便未来用于其他RCT的效果大小估计（对变化的敏感性）计算。共同主要终点是药物摄入后60分钟，塔潘妥达相对于安慰剂对RRIII反射区和N13-SEP幅度的变化百分比。关键次要分析评估了拉考沙胺和普瑞巴林对这两个主要终点的影响。作为探索性分析的一部分，我们还评估了其他参数的药理调节作用，包括敏感肢体的RRIII反射阈值和疼痛评分以及非敏感肢体的RRIII反射变量。

试验设计

IMI2-PainCare-BioPain-RCT2是一项多中心、探索性、单剂量、双盲、随机、安慰剂对照的4期、4向交叉研究，涉及健康参与者（EudraCT注册编号2019–000755-14）。 2021年至2022年间，我们在意大利罗马萨皮恩扎大学人类神经科学系和Saint-Luc大学临床麻醉学系招募了34名健康参与者。

研究人群

在筛选的34名参与者中，最终有24名参与了研究（图3；表1）。其中22名完成了全部四个研究阶段：23名在安慰剂组，24名在拉考沙胺组，22名在普瑞巴林组，23名在塔潘妥达组。

HFS刺激条件

所有受试者的两个部位（左手背部的尺侧区域和左脚的侧背部）都接受了HFS刺激。尺侧部位的刺激平均强度为4.52 ± 2.12。

讨论

我们的IMI2-PainCare-BioPain-RCT2研究未能达到主要终点和关键次要分析结果，因为塔潘妥达、拉考沙胺和普瑞巴林在药物摄入后60分钟内并未显著改变或达到预定的显著性水平，未能影响RRIII屈曲反射区或N13-SEP幅度的变化。探索性分析显示，这三种活性药物在痛觉过敏状态下提高了RRIII反射阈值。

结论

尽管IMI2-PainCare-BioPain-RCT2研究未能达到主要和次要终点，但在通过HFS诱导的痛觉过敏模型中，塔潘妥达显著影响了RRIII屈曲反射多个参数，普瑞巴林和拉考沙胺的影响较小。这些发现表明，RRIII屈曲反射可以作为临床意义上的痛觉处理的可靠生物标志物。该研究还揭示了逆转脊柱敏化的能力。