综述：2-乙基己基二苯基磷酸酯（EHDPP）的环境赋存、人体暴露与多维度毒性效应：毒理机制分析与未来研究展望

《Ecotoxicology and Environmental Safety》：Environmental occurrence, human exposure and multidimensional toxicity effects of 2-ethylhexyl diphenyl phosphate (EHDPP): Toxicological mechanism analysis and future research prospects

本综述系统阐述新型有机磷阻燃剂EHDPP的环境分布特征、人体多途径暴露风险及其神经发育、生殖、肝脏等多器官毒性机制，为精准环境管理与健康风险预警提供科学依据。文中通过14C标记示踪、分子对接等技术揭示EHDPP可激活TLR4/NF-κB通路诱发神经炎症，并通过抑制PI3K-AKT信号通路导致突触蛋白PSD-95表达下调；其代谢产物3-OH-EHDPP更显示强雄激素受体拮抗活性（IC50=8.6?μM），提示代谢活化增强毒性效应。

　　

环境赋存与人体暴露

作为典型有机磷酸酯（OPEs），EHDPP因卓越阻燃增塑性能广泛应用于食品包装、电子设备及建材等领域。环境监测数据显示其在水体（最高浓度480?ng/L）、土壤（西藏地区29.74–73.85?ng/g）及室内灰尘中普遍存在。人体通过饮食摄入（贡献率75%）、呼吸吸入与皮肤接触暴露，已在血清（<0.173–2.33?ng/mL）、尿液及母乳中检出其残留。职业人群暴露水平可达非职业人群6倍，婴幼儿经母乳摄入剂量显著高于成人。

神经毒性机制

EHDPP可穿透血脑屏障，通过激活TLR4/MyD88/NF-κB通路促进小胶质细胞释放TNF-α、IL-6等炎症因子，诱发神经炎症。在斑马鱼模型中，5?μg/L长期暴露导致阿尔茨海默病样认知障碍与血脑屏障损伤。其代谢产物通过抑制多巴胺D2受体（DRD2），引起突触间隙多巴胺蓄积，进一步加剧运动行为异常。小鼠实验表明，EHDPP下调Dlg4基因表达，破坏突触后致密区结构，引发后代自闭症样行为。菊粉干预可通过肠道菌群调节缓解神经炎症，提示肠-脑轴参与毒性调控。

生殖与发育毒性

雄性生殖系统中，EHDPP诱导生殖细胞ROS升高，造成DNA损伤与核苷酸代谢紊乱，精子活力显著下降。其代谢产物3-OH-EHDPP对雄激素受体（AR）拮抗活性（IC₅₀=8.6?μM）强于母体化合物，直接导致鱼类精子发生障碍。雌性方面，EHDPP通过抑制LXRα与IGF1R信号通路引起胎盘功能紊乱，并激活PPARγ干扰孕酮合成。胚胎发育阶段，母体传递的EHDPP引发斑马鱼胚胎心包水肿（EC₅₀=1.77?μM）与视网膜酸受体（RAR）功能抑制，造成眼部畸形。

肝毒性及代谢干扰

在肝细胞中，EHDPP抑制羧酸酯酶（CES）活性，扰乱脂质代谢稳态，显著升高磷脂酰乙醇胺（PEs）、溶血磷脂胆碱（LPC）等脂类含量。其通过下调糖酵解基因（Tpi1、Pk）导致能量代谢障碍，激活AMPK/HIF-1通路诱发氧化应激。值得注意的是，EHDPP可诱导肝细胞铁死亡，表现为GPX4蛋白下调与ACSL4/LOX基因上调，伴随MDA水平升高及SOD/GSH-Px抗氧化酶系抑制。脂质组学揭示其促进3T3-L1前脂肪细胞分化为成熟脂肪细胞，与肥胖发生风险相关。

致癌风险与转化规律

流行病学显示EHDPP暴露与胃癌（OR=167）及三阴性乳腺癌迁移增强相关，其代谢产物DPHP可诱导环氧合酶-2（COX-2）高表达，促进结肠肿瘤发生。在生物转化方面，肝脏CYP450酶系催化生成羟基化代谢物（3/5-OH-EHDPP），毒性显著增强；肠道微生物则通过上调K00493等降解酶基因协同代谢。约48%的¹⁴C-EHDPP经尿液排泄，低生物累积性但高代谢活化特性构成其毒性双重特征。

毒性缓解策略

活性炭过滤、电化学高级氧化（EAOP）及ZY1微生物群落可有效降解环境中的EHDPP。Melatonin与菊粉干预能缓解氧化损伤与肠黏膜通透性改变，为毒性干预提供新思路。未来需结合多组学技术解析其跨器官毒性网络，并通过绿色化学设计开发更安全的阻燃替代品。