《Food Bioscience》：Sheep milk protects while cow milk exacerbates DSS-induced colitis by differentially modulating the Akkermansia–short chain fatty acids–barrier axis
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羊乳和牛乳在葡聚糖硫酸钠诱导的小鼠结肠炎模型中表现出相反的保护作用：羊乳通过恢复Akkermansia等有益菌、增强屏障基因表达、抑制炎症因子（IL-1β、TNF-α）及提升短链脂肪酸（乙酸、丙酸、丁酸）水平，显著改善肠道炎症和屏障功能，而牛乳效果较弱。研究揭示了乳源差异对肠道微生物-代谢-屏障轴调控的关键作用。
Naseer Ahmad|Zongshi Zhu|Fu Xingwei|Li Danni|Wen Qinghua|Lei Zhang|Hao Yuan|Yuxuan Song
中国陕西省杨凌市西北农林科技大学动物科学与技术学院，邮编712100
摘要
牛奶含有丰富的寡糖、生物活性肽和短链脂肪酸，这些成分可能有益地调节宿主与微生物群的相互作用，但其在肠道炎症中的作用机制尚不清楚。本研究旨在评估羊奶（SM）和牛奶（CM）在硫酸葡聚糖（DSS）诱导的小鼠结肠炎模型中的保护作用，这符合人们对功能性食品成分在肠道健康和炎症管理方面日益增长的兴趣。实验结果表明，羊奶显著降低了疾病活动指数，防止了体重下降，保持了结肠长度，并减轻了上皮损伤，显示出对DSS诱导的病理变化的强烈缓解作用。这些改善伴随着促炎细胞因子（IL-1β、TNF-α、TLR4）的显著抑制以及黏膜屏障相关基因（MUC1、MUC3、TFF3）表达的增加。炎症和通路分析显示，羊奶下调了关键的炎症信号标志物（TNF-α、IL-1β和MYD88），表明其可能减弱了TLR4-NF-κB信号通路，并调节了与短链脂肪酸（SCFAs）受体和氧化应答相关的基因（Hcar2、FFar2、Nrf2、HO1）。16S rRNA测序显示，羊奶选择性地恢复了有益的肠道微生物，尤其是Akkermansia、Duncaniella和Ligilactobacillus，而牛奶则几乎没有引起微生物恢复。羊奶还显著增加了粪便中的SCFAs（包括乙酸、丙酸和丁酸），表明微生物发酵途径得到了重新激活，这对上皮修复至关重要。综上所述，这些发现揭示了羊奶通过Akkermansia-SCFAs肠道屏障机制发挥比牛奶更强的保护作用。这项工作强调了羊奶作为一种具有微生物活性的功能性食品成分的潜力，有助于支持肠道健康并减轻肠道炎症。
引言
炎症性肠病（IBD），包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC），其特征是胃肠道的非特异性、持续性和复发性炎症（Barreiro-de Acosta等人，2023年）。UC是一种慢性炎症性肠病，表现为体重下降、腹泻、直肠出血和腹部不适，影响全球数百万人，并增加了结直肠癌的风险（L. Li、Cheng等人，2024年）。UC的病因和发病机制复杂且尚未完全明了；然而，宿主遗传易感性、免疫系统、肠道微生物群和结肠屏障功能的改变等因素都参与了UC的发展和进展，突显了黏膜免疫、上皮屏障缺陷和微生物失调之间的复杂相互作用（Iliev等人，2025年；Kaplan，2025年；Ma等人，2025年）。
目前，IBD尚无根治方法，约50-80%的UC患者会出现复发和缓解的情况（Song & Wu，2022年）。因此，大多数患者需要持续进行免疫抑制治疗以控制炎症并减少手术的需要，这带来了巨大的社会经济挑战，迫切需要能够减轻炎症而不引起全身性副作用的补充性饮食干预措施。临床常用的糖皮质激素和美沙拉嗪（5-ASA）等药物可能导致严重的副作用，包括糖尿病、肾病综合征和肝功能障碍（S. Zhang、Lang等人，2023年）。因此，需要设计更有效且副作用更小的预防或增强策略，通过微生物群-代谢物途径而不是广泛的免疫抑制来调节肠道炎症。
普遍认为IBD与肠道微生物群的组成和代谢变化密切相关（Lavelle & Sokol，2020年）。多项研究已经建立了微生物紊乱与各种功能性肠道疾病（包括IBD、肥胖和肠易激综合症）之间的关联（Harper & Zisman，2016年；Kim等人，2023年；Miyoshi & Chang，2017年）。因此，针对肠道微生物群的治疗措施被视为预防和缓解IBD的有效方法，因为微生物群衍生的代谢物，特别是SCFAs，是上皮屏障修复和抗炎途径的关键调节因子（Chen等人，2025年；Parada Venegas等人，2019年）。肠道微生物组被认为是一个动态的环境组成部分，可以影响免疫系统（Gillingham等人，2025年；Kudelka等人，2020年）。
大量研究结果表明，肠道微生物组对于调节结肠炎症和维持屏障完整性至关重要（Mishra等人，2022年；Neurath等人，2025年）。相反，肠道微生物群的失调会加剧肠道炎症并改变肠道上皮细胞和结肠的稳态（Jia等人，2020年；Okumura & Takeda，2025年）。在UC患者中，肠道微生物组成发生了显著变化，表现为在发作期间厌氧微生物减少和兼性厌氧微生物增加，从而破坏了宿主细胞的代谢平衡（Lazarevi?等人，2025年）。因此，重建稳定的肠道微生物生态系统对于肠道修复和炎症缓解至关重要（Yu等人，2021年）。
饮食是肠道稳态的主要决定因素，影响肠道免疫、微生物组成和上皮屏障功能。在全球范围内，牛奶和乳制品被广泛消费；然而，它们对肠道炎症的影响仍存在争议。乳制品含有多种生物活性成分，具有多样的生理效应，这引发了人们对它们在胃肠道健康中潜在作用的兴趣（Flis & Molik，2021年；Soutelino等人，2024年）。多项研究表明，动物奶可以在不同程度上保护肠道黏膜并减轻实验性结肠炎（Cai等人，2021年；Gao等人，2024年）。重要的是，越来越多的证据表明，牛奶不应被视为一种统一的饮食成分，因为其生物学效应高度依赖于牛奶的来源和组成。
羊奶作为一种非牛源奶制品，因其独特的营养成分而受到越来越多的关注，其特点是含有较高水平的生物活性蛋白质、功能性氨基酸、必需脂肪酸和寡糖（Ahmad等人，2025年）。羊奶含有乳铁蛋白、溶菌酶、乳过氧化物酶和α-乳白蛋白等生物活性肽，这些成分具有抗菌和免疫调节作用，可能有助于肠道保护。其寡糖组成具有类似益生元的特性，能够选择性地富集有益的微生物，如Akkermansia和Lactobacillus，而其脂质和肽组分可能增强紧密连接的稳定性和黏蛋白分泌（Yu等人，2021年）。这些特征表明，羊奶可能通过肠道微生物群-SCFA-肠道屏障轴发挥保护作用，这一途径越来越被认为是黏膜愈合的核心。相比之下，牛奶含有不同的生物活性成分，如酪蛋白衍生的肽、饱和脂肪酸和免疫活性蛋白质，这些成分可能与宿主免疫和微生物途径产生不同的相互作用。虽然牛奶通常被认为对健康个体有益，但新兴证据表明，某些成分可能在遗传或化学易感宿主体内加剧肠道炎症（Bordoni等人，2017年）。据报道，牛奶会影响肠道通透性、调节免疫信号通路并改变肠道微生物组成，这些效应在炎症条件下可能尤为显著。然而，关于牛奶是否缓解或加重结肠炎的现有证据并不一致，且与非牛源奶制品的直接比较很少。硫酸葡聚糖诱导的结肠炎是一个经过充分研究的实验模型，可模拟UC的关键特征，包括上皮损伤、黏膜溃疡、免疫细胞浸润和微生物群紊乱。DSS会破坏上皮紧密连接，使腔内抗原穿透黏膜并引发过度炎症反应（Han等人，2024年；Zhao等人，2025年）。尽管之前的研究已经探讨了不同类型牛奶对DSS诱导的结肠炎的影响，但很少有研究在同一实验框架内直接比较羊奶和牛奶的不同影响。
因此，在本研究中，我们通过评估临床疾病活动指数、炎症反应、肠道屏障完整性、肠道微生物群组成和SCFAs的产生，研究了羊奶和牛奶补充剂在DSS诱导的结肠炎模型中的效果。我们假设羊奶和牛奶会通过不同的方式调节肠道微生物群-SCFA-肠道屏障轴，从而对结肠炎的严重程度产生相反的影响，羊奶促进黏膜保护，而牛奶则会加剧炎症和屏障破坏过程。我们的发现旨在阐明牛奶来源在肠道炎症中的作用，并提供关于不同乳制品如何影响结肠炎期间微生物群-宿主相互作用的机制见解。
动物和实验设计
从中国北京的SPF Biotechnology Co., Ltd.购买了40只7周大的C57BL/6雄性小鼠，授权号为SCCXK 2025–0329。所有小鼠都被饲养在温度为22–25°C、湿度为30–40%的受控环境中，光照/黑暗周期为12小时。实验期间，小鼠可以自由获取食物和饮用水。所有涉及动物的操作均符合相关法规。
羊奶和牛奶对DSS诱导的结肠炎小鼠体重增加和结肠的影响
为了评估羊奶和牛奶在DSS诱导的结肠炎中的保护作用，我们评估了体重、疾病活动指数（DAI）和结肠长度（图2A–C）。总体而言，DSS挑战引发了明显的结肠炎临床症状，而羊奶和牛奶产生了不同的结果。对照组和DSS + 羊奶组的小鼠在整个实验过程中体重保持稳定。相比之下，仅接受DSS处理的组和DSS + 牛奶组的小鼠从DSS暴露的第4天开始出现显著的体重下降（p < 0.01–0.001）。
讨论
据报道，动物奶可以增强免疫功能、减轻炎症并保持肠道黏膜完整性，这突显了其作为治疗干预的潜在作用（Li等人，2025年）。然而，牛奶的生物活性因其组成而异，其对肠道炎症的影响仍不清楚。最近的研究探索了羊奶和牛奶的治疗潜力及其与肠道健康的相互作用。
结论
我们的研究提供了一个新的比较视角，表明保护作用并非适用于所有类型的牛奶，而是取决于牛奶的具体功能组成。羊奶恢复了肠道微生物平衡，尤其是Akkermansia和其他产生SCFAs的属，并显著增加了乙酸、丙酸和丁酸的水平。这些微生物和代谢方面的改善伴随着肠道屏障完整性的增强、黏蛋白的恢复等。
作者贡献声明
Naseer Ahmad：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、软件使用、资源获取、方法论设计、实验实施、数据分析、概念化。Zongshi Zhu：方法论设计。Fu Xingwei：资源获取。Li Danni：数据分析。Wen Qinghua：数据可视化。Lei Zhang：资金获取。Hao Yuan：资金获取。Yuxuan Song：项目管理和资金获取。
资助
本研究得到了国家重点研发计划（2022YFD1600101-02）、陕西省畜禽育种双链融合重点项目（2022GD-TSLD-46-0202）和高产优质奶羊的快速扩繁与选育（SMXMKJ001）的支持。此外，本研究还得到了甘肃省重大科研项目的支持。
利益冲突声明
作者声明与本文的发表没有利益冲突。没有披露任何可能影响工作的财务或个人关系。
