《International Immunopharmacology》：Targeting DDX5 using FL118 suppresses mTOR signaling and tumorigenicity in JAK2V617F-driven myeloproliferative neoplasms
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本研究针对JAK2V617F突变型骨髓增殖性肿瘤现有治疗手段的局限性，首次探讨了利用FL118靶向RNA解旋酶DDX5的治疗新策略。研究人员发现FL118能特异性诱导DDX5蛋白降解，通过抑制mTOR信号通路活化并下调Survivin、Bcl-xL等抗凋亡因子表达，在细胞模型和动物模型中均显著诱导肿瘤细胞凋亡。尤为重要的是，FL118与临床常用JAK抑制剂ruxolitinib联用呈现协同增效作用，为根治MPN提供了新的联合治疗方案。
在血液系统恶性肿瘤研究领域，JAK2V617F突变型骨髓增殖性肿瘤（MPN）始终面临治疗瓶颈。虽然JAK抑制剂ruxolitinib能缓解患者症状，但无法根除恶性克隆，长期使用可能导致血细胞减少和疾病进展。这促使研究人员将目光投向JAK2下游的关键效应分子——RNA解旋酶DDX5。庆应义塾大学药学部的研究团队在《International Immunopharmacology》发表的最新研究中，创新性地采用FL118这一新型小分子抑制剂靶向DDX5，为突破治疗困境提供了新思路。
研究团队通过蛋白质印迹法、流式细胞术等关键技术，结合裸鼠移植瘤模型，系统评估了FL118的治疗潜力。在表达JAK2V617F的Ba/F3细胞和人红白血病HEL细胞中，FL118能特异性诱导DDX5通过泛素-蛋白酶体途径降解，而传统拓扑异构酶I抑制剂CPT无此效应。值得注意的是，FL118对DDX5的降解作用可被蛋白酶体抑制剂MG132完全逆转。
3.1. FL118特异性诱导DDX5蛋白酶体降解
在V617F/EpoR细胞中，FL118以剂量依赖方式降低DDX5蛋白水平，且该过程可被MG132抑制，证实降解途径依赖蛋白酶体。
3.2. FL118选择性诱导细胞凋亡
与CPT相比，FL118在显著更低浓度下即能抑制细胞增殖，并通过下调Survivin、Bcl-xL表达和激活caspase-3切割，有效诱导早期和晚期凋亡。
3.3. FL118特异性抑制mTOR通路活化
FL118能选择性抑制mTOR及其下游效应分子p70S6K、4E-BP1的磷酸化，而不影响JAK2-STAT5等上游信号，证明其作用靶点位于mTOR通路关键节点。
3.4-3.5. FL118在HEL细胞中再现抗肿瘤效应
在JAK2V617F阳性的人源HEL细胞中，FL118同样表现出剂量依赖性的DDX5降解、mTOR通路抑制和凋亡诱导作用，验证了其在疾病相关细胞模型中的普适性。
3.6. FL118体内抑制肿瘤生长
在裸鼠移植瘤模型中，口服FL118（2.5 mg/kg）不仅能显著抑制肿瘤生长，还改善了由V617F/EpoR细胞移植引起的肝脾肿大和组织结构异常。
3.7. FL118与ruxolitinib的协同效应
联合用药实验表明，FL118与临床常用JAK抑制剂ruxolitinib在抑制细胞增殖和诱导死亡方面具有明显相加作用，为临床联合用药提供了实验依据。
本研究首次证实靶向DDX5是治疗JAK2V617F驱动型MPN的有效策略。FL118通过蛋白酶体降解途径特异性降低DDX5蛋白水平，进而抑制mTOR信号通路活化，最终诱导肿瘤细胞凋亡。值得注意的是，DDX5的促癌功能不依赖其RNA解旋酶活性，这为开发不干扰DDX5生理功能的选择性抑制剂提供了理论依据。更重要的是，FL118与ruxolitinib的协同作用提示，针对JAK2信号通路不同节点的联合治疗策略，有望克服现有JAK抑制剂的局限性，为根治MPN开辟新的治疗途径。该研究不仅深化了对JAK2V617F致癌信号网络的认识，也为临床转化提供了具有前景的候选药物。
