《Annals of Diagnostic Pathology》：Comprehensive next generation sequencing of middle ear neuroendocrine tumors
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中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）是一种罕见肿瘤，本研究通过NGS分析其分子特征。6例MeNET中，5例男性，年龄31-57岁，4例低级别、2例高级别。DNA NGS检测到ATRX突变（2例）、22号染色体缺失及DNMT3A、STAG2、RB1、HRAS、NF1、SF3B1突变各1例；RNA NGS发现1例R3HDM2::EP400融合。随访显示5例无复发，1例高级别肿瘤患者96个月后发生广泛转移死亡。MeNET分子异质性低但缺乏一致性突变，支持其归类于整体神经内分泌肿瘤体系。
贾斯汀·A·毕晓普（Justin A. Bishop）| 徐静（Jing Xu）| 莱斯特·D·R·汤普森（Lester D.R. Thompson）
美国德克萨斯州达拉斯市德克萨斯大学西南医学中心病理学系
摘要
中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）是一种独特且罕见的耳部肿瘤。过去它被称为“中耳腺瘤”等名称，但研究发现其始终对神经内分泌标志物呈阳性反应，其分化特征与正常的肠道L细胞相似，因此被归类为与全身其他神经内分泌肿瘤相同的类型。然而，MeNET具有独特的双细胞群结构，这可能使其在神经内分泌肿瘤中具有特殊性。我们试图通过下一代测序（NGS）技术来对这类肿瘤进行特征分析。
我们从作者的档案中检索了6例MeNET病例，并记录了其组织学和免疫组化结果。所有病例均进行了靶向DNA和RNA的NGS检测，并获得了临床随访信息。
这些MeNET病例来自5名男性和1名女性患者，年龄在31至57岁之间（中位年龄47.5岁）。其中4例为1级肿瘤，2例为2级肿瘤（1例基于坏死情况，1例基于Ki67指数升高）。在6例中有5例的NGS检测成功，发现的可能致病突变包括：2例的ATRX突变，以及各1例的22号染色体缺失、DNMT3A、STAG2、RB1、HRAS、NF1和SF3B1突变。总体而言，这些突变的等位基因频率较低。所有病例的RNA NGS检测均成功，其中1例检测到意义不明的融合基因（R3HDM2::EP400）。所有病例均完成了随访，5名患者无疾病进展（平均随访时间74个月；中位随访时间17个月），1名2级肿瘤患者出现广泛远处转移，在诊断后96个月去世。
尽管MeNET在形态上具有共性，但在分子水平上存在异质性，突变负荷较低且缺乏一致的重复性改变。这一特征与其他器官（尤其是小肠和肺）的良性分化神经内分泌肿瘤相似。总体而言，我们的研究结果支持将MeNET归类为神经内分泌肿瘤的一部分。
引言
下一代测序（NGS）对头颈部肿瘤（包括唾液腺和鼻窦道肿瘤）的分类和管理产生了重大影响[1]、[2]、[3]。然而，由于某些耳部肿瘤的罕见性，它们尚未得到充分的NGS研究[4]。
中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）过去有多种名称，如中耳腺瘤、中耳神经内分泌腺瘤、类癌瘤等[5]、[6]。由于该肿瘤始终表达神经内分泌标志物并具有类似肠道L细胞的分化特征，其分类现在与全身其他神经内分泌肿瘤一致[7]、[8]。不过，MeNET的独特之处不仅在于其位于中耳，还在于其双细胞结构中包含一层基底细胞，这种细胞在其他神经内分泌肿瘤中并不常见[5]。我们通过NGS技术对这些肿瘤进行了特征分析。
病例选择
在获得机构研究伦理委员会批准后，我们从作者的外科病理档案中检索了MeNET病例。主要作者重新审查了这些病例，确保它们符合最新的诊断标准[8]。记录了组织学结果和诊断免疫组化结果。
下一代测序
如其他文献所述[9]，对所有6例病例均进行了靶向RNA测序（RNA-Seq）和DNA测序（无匹配对照组织）。简而言之，RNA和DNA测序均成功完成。
结果
病例的人口统计学和临床特征总结见表1。6例患者中，5名为男性，1名为女性，年龄在31至57岁之间（中位年龄47.6岁；平均年龄46.2岁）。
免疫组化结果显示，所有病例均呈AE1/AE3和突触素阳性，这与其上皮和神经内分泌分化特征一致（图1A–B）。5例病例均检测到嗜铬粒蛋白阳性，但强度有所不同。
讨论
中耳神经内分泌肿瘤（MeNET）是一种起源于中耳黏膜的罕见肿瘤。多年来其名称的多样性（如中耳腺瘤、中耳类癌瘤、中耳腺瘤等）反映了其独特性：该肿瘤同时具有腺体和神经内分泌分化特征。最近，由于其与其他身体部位的神经内分泌肿瘤存在显著相似性（如一致的神经内分泌标志物表达），MeNET被归类为神经内分泌肿瘤的一部分[8]。
参与/发表同意书
本研究无需患者签署知情同意书。
作者贡献声明
贾斯汀·A·毕晓普（Justin A. Bishop）：概念构思、数据整理、数据分析、资金获取、初稿撰写。
徐静（Jing Xu）：概念构思、数据整理、修订与编辑。
莱斯特·D·R·汤普森（Lester D.R. Thompson）：概念构思、数据整理、数据分析、修订与编辑。
伦理审批
本回顾性数据分析中涉及的人类参与者相关程序均符合机构伦理委员会（UT Southwestern IRB 112017-073）的伦理标准。
代码可用性
不适用。
资金支持
本研究由德克萨斯大学西南医学中心的“Jane B. 和 Edwin P. Jenevein 医学博士病理学基金会”资助。本研究未获得任何外部资金支持。
利益冲突声明
所有作者声明与本文讨论的主题或材料无关，也未在任何相关组织或实体中拥有任何财务或非财务利益。
