《Journal of Autoimmunity》：Deciphering Sj?gren's disease: New insights and perspectives extend from advanced omics approaches and immunology
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这篇综述系统梳理了干燥综合征（SjD）的免疫发病机制研究进展，重点阐释了组学技术如何揭示先天与适应性免疫的相互作用网络。文章详述了T细胞（如Th1/Th17、细胞毒性CD4+T细胞、组织驻留记忆T细胞）、B细胞及其自身抗体（如抗SSA/SSB）的作用，以及Toll样受体（TLR）、I型干扰素（IFN）信号、三级淋巴结构（TLS）等关键通路。同时，综述总结了基于多组学的患者分型策略及靶向BAFFR（B细胞活化因子受体）、CD40-CD40L（CD40配体）、FcRn（新生儿Fc受体）等分子的临床试验新突破，为迈向精准治疗提供框架。
引言
干燥综合征（Sj?gren's disease, SjD）是一种慢性自身免疫性外分泌腺病，主要累及唾液腺和泪腺，全球患病率约60.82/10万人，女性居多。既往十年，基础研究取得显著进展，经典实验方法揭示了涵盖适应性免疫系统异常活化、体液自身免疫及先天免疫机制参与的免疫失调格局。随着测序与组学技术快速发展，研究人员得以利用这些高通量方法更无偏、系统性地揭示SjD的疾病过程与发病机制。
免疫失调：经典实验视角
适应性免疫系统细胞
T细胞应答：在SjD中，常规CD4+T细胞，特别是辅助性T细胞（Th）1和Th17通过产生干扰素（IFN）-γ、白介素（IL）-17等细胞因子驱动炎症。疾病早期，唇腺（LSG）活检组织显示Th1和Th17细胞显著增加；细胞毒性CD8+T淋巴细胞（CTL）也密集浸润病变组织并可能通过直接细胞毒作用导致上皮细胞损伤。随疾病进展，异位生发中心（GC）或称三级淋巴结构（TLS）开始形成，Th2细胞、滤泡辅助性T（Tfh）细胞/外周辅助性T（Tph）细胞和B细胞逐渐占主导。调节性T细胞（Treg）在SjD患者中功能失调，抑制功能受损，导致促炎Th细胞占优。
B细胞应答：B细胞在SjD中的作用明确，是许多当前疗法的靶点。自身反应性B细胞浸润唾液腺等组织形成TLS，与T细胞相互作用维持自身免疫。抗干燥综合征自身抗原A/B（SSA/SSB）抗体是标志性特征，B细胞还产生IL-6、IFN-α等促炎细胞因子放大免疫活化。
先天免疫系统细胞
单核细胞、组织驻留巨噬细胞、树突状细胞（DC）等先天免疫细胞在SjD发病中起关键作用。SjD患者循环中的经典CD14+单核细胞常扩增并倾向于促炎状态，浸润唾液腺后分化为巨噬细胞，释放肿瘤坏死因子（TNF）-α、IL-23、IL-6等加剧炎症。DC在受累组织产生高水平I型IFN，作为专职抗原呈递细胞激活自身反应性T、B细胞。浆细胞样DC（pDC）是SjD中I型IFN的另一来源。先天淋巴细胞（ILC）、中性粒细胞及其胞外诱捕网（NET）在自身免疫中的作用也日益受到关注。总体而言，I型IFN特征与先天免疫密不可分，这些先天细胞群体创造的炎症环境可能启动并延续SjD。
Toll样受体
TLR作为病原体相关分子模式（PAMP）和损伤相关分子模式（DAMP）的传感器，是抵御细菌和病毒感染的第一道防线。但当这些受体对宿主来源的核酸而非外来入侵者反应时，它们可能成为自身免疫反应的关键驱动因素。
TLR7和TLR8：TLR7识别富含鸟苷和尿苷的单链RNA（ssRNA），主要在pDC和B细胞表达；TLR8感知某些含尿苷序列和短ssRNA序列，在自身免疫病（AID）患者的单核细胞或巨噬细胞中大量表达。研究表明SjD患者唇腺活检样本中TLR7和TLR8基因高表达，TLR8主要由组织浸润巨噬细胞表达，这些TLR8+巨噬细胞抗原呈递能力增强。
TLR9：TLR9识别细菌和病毒DNA中常见的未甲基化CpG基序，在pDC和B细胞中丰富表达。在SjD中，尽管一项研究未发现患者外周血单个核细胞（PBMC）中B细胞TLR9表达高于健康对照，但另一项使用SjD患者唾液腺组织切片的研究显示TLR9在边缘区样表型的B细胞中表达。唾液腺上皮细胞（SGEC）也表达TLR9，可能通过p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun N-末端激酶（JNK）通路介导自噬和凋亡。
其他TLR：其他内体TLR（如TLR3）和细胞表面TLR（如TLR2/4）在类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）等许多AID的发病机制中起重要作用。在SjD中，SGEC高表达TLR2以及TLR1和TLR6。TLR3也由SjD的SGEC高表达，这些SGEC在合成dsRNA类似物刺激后经历更多凋亡。TLR4在SjD患者的唇腺上皮细胞以及浸润的单核细胞中强烈表达。
TLR10是唯一已知具有免疫抑制作用的TLR家族成员，可减少IL-1β、I型IFN、TNF-α等促炎细胞因子的产生。在SjD中，与健康对照相比，循环中类别转换记忆B细胞的TLR10表达显著增加，但高TLR10表达的SjD患者疾病活动度较低。
MMP-9与炎症介质
基质金属蛋白酶（MMP）有助于炎症过程中的细胞外基质重塑，从而使得免疫细胞能够浸润到炎症部位。在SjD小鼠模型中，MMP-2和MMP-9的基因和蛋白表达增加，抑制MMP-2或MMP-9可减少淋巴细胞浸润并改善泪液生成。在人类中，SjD患者唾液中的MMP-9活性升高。许多细胞因子参与SjD的发病机制，包括I型IFN（IFNα、IFNβ）在SjD中上调。IFNγ增强主要组织相容性复合体（MHC）-II表达，促进Th1应答。TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎细胞因子放大炎症、B细胞活化和淋巴细胞浸润。Th1细胞因子（IFNγ、IL-12）和Th17细胞因子（IL-17、IL-23、IL-22）进一步促进腺体炎症和自身免疫，而IL-21支持Tfh细胞活性和自身抗体产生。
组学新视角
转录组学与免疫组学
单细胞RNA测序（scRNA-seq）等组学方法分析了不同细胞类型的基因表达模式以及SjD和其他AID的表观遗传和遗传因素，提供了疾病的详细分子谱。研究表明SjD患者中CD4+细胞毒性T淋巴细胞（CTL）和表达TRAV13-2的CD4+T细胞扩增，B细胞中TCL1A表达上调。CD8+T细胞中GZMK表达上调，上皮细胞分化减少。SjD中肌成纤维细胞、内皮细胞和髓系细胞增加。研究还发现外周血中的GZMK+CXCR6+CD8+T细胞与唇腺中的CD69+CD103-CD8+组织驻留记忆T细胞（TRMRM细胞比CD103+TRM细胞表现出更高的活化和细胞毒性水平。SjD患者PBMC中CD11c+记忆B细胞和浆母细胞增加。T细胞受体（TCR）β多样性降低，VJ种系基因使用不同。这些研究有助于识别预后工具、患者分层和疾病进展预测因子。
表观遗传与遗传因素
表观遗传修饰包括DNA甲基化、组蛋白修饰、染色体重塑和非编码RNA调控，在不改变DNA序列的情况下影响基因表达。遗传因素主要指基因组DNA序列的变异。全基因组关联研究（GWAS）和表观基因组关联研究（EWAS）等揭示了与SjD相关的遗传和表观遗传变异。分子数量性状基因座（QTL）分析，如顺式表达QTL（cis-eQTL）和甲基化QTL（meQTL），通过提供中间分子表型来补充GWAS。研究发现SjD风险变异主要集中在HLA位点，以及I型干扰素通路、B细胞活化/GC反应通路、核因子κB（NF-κB）信号通路调节因子等相关基因。DNA甲基化分析显示I型干扰素通路相关基因（如MX1、IFI44L）低甲基化。整合基因调控网络与多组学技术推进了遗传因素作用机制的系统分析。
自身抗原
抗SSA/Ro和抗SSB/La抗体是SjD中最普遍和具有疾病定义性的自身抗体。Ro52（TRIM21）是一种E3泛素连接酶和细胞内Fc受体，可泛素化IRF3、IRF5、IRF7等关键转录因子。Ro60（TROVE2）是一种RNA结合蛋白，参与RNA质量控制。La/SSB是一种磷蛋白，结合多种RNA聚合酶III转录本。其他自身抗原如α-血影蛋白（α-fodrin）、M3毒蕈碱乙酰胆碱受体（M3R）、唾液腺蛋白1（SP-1）、碳酸酐酶6（CA6）、腮腺分泌蛋白（PSP）等在部分SjD患者中也存在抗体反应。
患者分型与靶向治疗
患者分型
基于症状（如疼痛、疲劳、干涩、焦虑、抑郁）或多组学数据（如转录组、甲基化）的患者分型有助于理解疾病异质性。例如，新堡干燥综合征分层工具（NSST）将患者分为低症状负担（LSB）、高症状负担（HSB）、干涩主导伴疲劳（DDF）、疼痛主导伴疲劳（PDF）等亚型。血液多组学分析可识别出具有高I型IFN特征、B细胞显著参与、单核细胞/中性粒细胞主导的炎症等分子亚群。整合症状与临床生物学表现和疾病活动度可识别出B细胞活动性疾病低症状负担（BALS）、高系统性疾病活动度（HSA）、低系统性疾病活动度高症状负担（LSAHS）等亚组。这些分型框架有助于预后判断和治疗策略选择。
靶向治疗临床进展
针对特定通路的新药临床试验显示出前景：
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BAFFR靶向：Ianalumab（抗BAFFR单抗）通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）消除BAFFR+B细胞并阻断BAFF-BAFFR信号，在III期试验中显著改善疾病活动指数（ESSDAI）。
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CD40-CD40L轴靶向：Iscalimab（抗CD40单抗）和Dazodalibep（抗CD40L融合蛋白）破坏T-B共刺激，在II期研究中改善ESSDAI或患者报告指数（ESSPRI）。
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FcRn靶向：Nipocalimab和Efgartigimod通过阻断新生儿Fc受体（FcRn）降低IgG和自身抗体水平，II期试验达到主要终点。
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核酸感知与I型IFN轴靶向：RSLV-132（降解细胞外RNA的融合蛋白）和Deucravacitinib（口服选择性TYK2抑制剂）旨在抑制I型IFN通路，相关临床试验进行中。
淋巴瘤与冷球蛋白血症
SjD患者发生B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的风险显著增高，最常见的是黏膜相关淋巴组织（MALT）淋巴瘤。类风湿因子（RF）阳性B细胞通过V(D)J重组产生，在慢性抗原刺激下经历亲和力成熟并获得驱动突变（如TNFAIP3、BCL2），可能转化为恶性淋巴瘤。冷球蛋白血症性血管炎（CV）作为II型冷球蛋白血症的主要全身表现，是连接良性自身免疫和恶性淋巴增殖的关键桥梁。研究表明RF阳性B细胞的持续突变积累和基因组不稳定性是淋巴瘤发生的基础。
知识缺口与未来方向
SjD的精确触发因素和早期发病机制仍不清楚。TLS的形成机制及其在打破免疫耐受中的作用需进一步阐明。缺乏理想动物模型（如用于TLR8功能研究）是机制探索的障碍。未来需整合多组学与临床数据，利用机器学习构建预测模型，实现患者精准分层。将分子分型与症状分型结合，开发个体化治疗策略是未来重点。多组学技术的进步和大型临床试验的开展为理解SjD复杂性和实现精准医疗带来了希望。
结论
SjD是一种复杂的自身免疫病，其发病机制涉及先天与适应性免疫的多种细胞和通路。组学技术揭示了疾病分子层面的异质性，为患者分型和靶向治疗提供了新见解。尽管挑战仍存，但整合多维度数据、发展精准分型框架和靶向疗法，是未来改善SjD患者预后的关键方向。
