在卷式流动逆变器设备中连续进行吡嗪酰胺的反溶剂结晶：通过响应面方法进行优化

《Journal of Crystal Growth》：Continuous antisolvent crystallization of pyrazinamide in a Coiled Flow Inverter device: Optimization by response surface methodology

本研究利用响应面法优化了连续抗溶剂结晶化中CFI结晶器的90°弯数量和超声幅度，发现30%超声幅度下结晶产率达最大值67%，此时流动反转不再影响产率，表明体系达到均质化。延长停留时间可同时提高产率和晶粒尺寸。

　　

加尔吉|德巴西斯·萨卡尔

印度理工学院卡拉格普尔分校化学工程系，卡拉格普尔 721302，印度

摘要

最近引入的一种新型结晶器是螺旋流逆变器（CFI）装置，它由具有重复90°弯曲的螺旋线圈组成，这些弯曲导致流动方向的变化。这种结构显著提高了径向混合效果，并产生了类似塞流（plug flow）的流动模式。本研究利用响应面方法（RSM）优化了在CFI装置中利用环己烷作为抗溶剂从丙酮溶液中连续结晶吡嗪酰胺的过程。通过全因子设计（general full factorial design），详细探讨了CFI几何形状（90°弯曲的数量）和超声振幅等独立变量对晶体产率和平均晶体大小的影响。在无超声条件下，将90°弯曲的数量从0增加到3时，晶体产率从56%提高到了67%，但晶体大小有所减小。在30%的超声振幅下获得了最高的晶体产率，并且此时晶体产率不再受流动方向变化的影响，表明结晶器内的混合已经趋于均匀。进一步在无超声条件下延长停留时间进行实验后，晶体产率和晶体大小均有所增加。建立的回归模型具有令人满意的统计精度。

引言

从溶液中结晶是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，例如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性以及缩短上市时间。此外，稳态操作还能带来一致的过程性能等额外好处。连续结晶主要采用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和机械搅拌导致晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方案[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。他们还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

从溶液中结晶是许多化学和制药行业中的关键单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性和缩短上市时间。稳态操作还有其他好处，如过程性能的一致性。连续结晶主要使用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方法[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。作者采用了多点抗溶剂添加策略来控制晶体大小[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。作者还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

从溶液中结晶是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性和缩短上市时间。此外，稳态操作还有其他好处，如过程性能的一致性。连续结晶主要使用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方案[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。作者采用了多点抗溶剂添加策略来控制晶体大小[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。作者还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

结晶过程是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性和缩短上市时间。此外，稳态操作还有其他好处，如过程性能的一致性。连续结晶主要使用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方案[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。作者采用了多点抗溶剂添加策略来控制晶体大小[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。作者还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

结晶过程是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性和缩短上市时间。此外，稳态操作还有其他好处，如过程性能的一致性。连续结晶主要使用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方案[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。作者采用了多点抗溶剂添加策略来控制晶体大小[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。作者还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

结晶过程是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分（APIs）以固态结晶形式生产[1]，因此设计有效的结晶过程对于控制药物晶体的关键属性（如大小、形状、纯度和多晶型特征）至关重要。这些质量属性对下游加工以及药物在体内的溶解速率和生物利用度有显著影响。因此，结晶过程的控制和优化在学术界和工业界都变得越来越重要。结晶过程的驱动力通常是过饱和度，通常通过蒸发、冷却和添加抗溶剂来实现[2],[3]。在制药生产中，批次工艺多年来一直占主导地位，但它存在一些缺点，如批次间差异、依赖人工干预、生产成本较高以及最终产品纯度较低[4]。连续结晶技术近年来在工业应用中受到了广泛关注，以克服传统批次工艺的局限性。连续操作具有许多优势，如提高产品质量、降低成本、增强安全性和缩短上市时间。此外，稳态操作还有其他好处，如过程性能的一致性。连续结晶主要使用三种结晶器配置进行研究：混合悬浮液-混合产物去除（MSMPR）结晶器、塞流结晶器（PFC）和连续振荡挡板结晶器（COBC）。带有单个或多个搅拌器的MSMPR结晶器常用于生产药物API[5]。然而，MSMPR结晶器面临停留时间分布宽和晶体破碎等问题[6]。多级MSMPR结晶器可以减少不均匀性并缩小停留时间分布（RTD），随着级数的增加，这种分布更接近塞流状态。管式结晶器提供了一种实现塞流行为的替代方案[7]，通过使用螺旋缠绕管（HCTs）或螺旋流逆变器（CFIs）可以进一步提高混合效果[8],[9]。Alvarez等人研究了在配备Kenics静态混合器的非传统塞流结晶器中酮康唑、氟芬酸和L-谷氨酸的连续抗溶剂结晶过程[10]。作者采用了多点抗溶剂添加策略来控制晶体大小[10]。Eder等人报道了一种使用螺旋缠绕管的连续操作结晶器，用于乙酰水杨酸乙醇体系[11]。Hohmann等人基于CFI装置开发了一种管式结晶器，并通过实验验证了其接近理想的塞流行为和狭窄的停留时间分布[12]。作者还在类似的温度范围、冷却速率和种子材料条件下，研究了L-丙氨酸/水体系的 seeded冷却结晶过程，分别在搅拌批次容器和连续CFI结晶器中进行了实验[13]。Benitez-Chapa等人研究了使用CFI进行氟芬酸的抗溶剂连续结晶，并探讨了多级抗溶剂添加策略[14]。研究表明，随着90°弯曲数量的增加，平均晶体大小和变异系数均有所降低[14]。

引言

结晶过程是许多化学和制药行业中的基本单元操作，用于分离、纯化固体颗粒并控制其颗粒特性。由于超过90%的活性药物成分