m6A去甲基化酶驱动的白血病相关巨噬细胞重编程预测急性髓系白血病预后新机制

《Frontiers in Immunology》：m6A demethylase–driven reprogramming of leukemia-associated macrophages predicts improved outcomes in acute myeloid leukemia

本研究通过单细胞转录组分析揭示m6A修饰通过调控巨噬细胞命运决定急性髓系白血病（AML）免疫微环境状态。发现writer高表达巨噬细胞促进增殖，eraser高表达群体驱动M1样促炎表型，reader高表达群体诱导免疫抑制性M2极化，而m6A缺陷群体呈现功能耗竭。临床验证显示eraser（FTO/ALKBH5/ALKBH3）高表达与良好预后显著相关，为AML预后分层和靶向治疗提供新视角。

　　

背景

N6-甲基腺嘌呤（m⁶A）作为真核生物mRNA最丰富的内部修饰，在AML白血病细胞中的致癌作用已被证实，但其对白血病免疫微环境特别是巨噬细胞的调控机制尚不明确。肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）具有从促炎M1样状态向免疫抑制M2样状态转化的可塑性，而m⁶A修饰与巨噬细胞表型调控密切相关。

方法

研究整合129例AML患者的单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，通过Seurat和Harmony进行批次校正，鉴定巨噬细胞亚群并分析29种m⁶A调节因子表达。采用Monocle3进行伪时间轨迹分析，CellChat解析细胞间通讯，Metascape进行通路富集分析。通过Kaplan-Meier生存分析和RT-qPCR验证m⁶A调节分子与预后的关联。

结果

1. 1.
   巨噬细胞亚群鉴定：发现单核样巨噬细胞、炎症性M1样巨噬细胞、增殖性巨噬细胞、免疫抑制M2样巨噬细胞和SPP1⁺白血病相关巨噬细胞（LAMs）五个亚群
2. 2.
   m⁶A状态与表型关联：writer高表达群体富集于单核样细胞且显示增殖相关通路激活；eraser高表达群体主导M1样极化并增强炎症反应；reader高表达群体促进M2样免疫抑制状态；m⁶A缺陷群体呈现代谢应激和功能耗竭特征
3. 3.
   伪时间轨迹分析：显示巨噬细胞分化沿"单核样→M1样→M2样→耗竭"路径进行，m⁶A调节因子呈现动态表达模式
4. 4.
   细胞通讯网络：eraser高群体通过MIF-(CD74+CD44)信号激活微环境，reader高与m⁶A缺陷群体通过CD99-CD99互作促进免疫抑制
5. 5.
   临床预后价值：在三项独立队列中，eraser高表达与良好生存显著相关（风险比0.62，P<0.01），临床样本验证显示预后良好患者巨噬细胞中FTO、ALKBH5、ALKBH3表达显著升高

结论

m⁶A修饰通过协调writers、erasers、readers的级联活动，精确调控白血病相关巨噬细胞的功能重编程。靶向巨噬细胞m⁶A调节网络可能成为AML预后分层和创新免疫治疗策略的重要基础。