《Frontiers in Neuroscience》：Neuronal injury and hepatotoxicity: astrocytes and stellate cells convergence and their role in tissue repair
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本文系统综述了中枢神经系统星形胶质细胞与肝脏星状细胞在损伤反应中的分子相似性及"脑-肝轴"的双向通讯机制。文章聚焦于两种细胞在各自器官纤维化过程中的转录组特征、非编码RNA（如lncRNA、miRNA）的调控网络，以及它们通过神经内分泌和免疫信号相互影响的新机制，为神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）和肝病（如非酒精性脂肪性肝炎、肝纤维化、肝癌）的跨器官治疗策略提供了新的视角。
1 引言
脑与肝脏之间通过代谢、激素和免疫连接的动态沟通构成"脑-肝轴"。星形胶质细胞（astrocytes）和肝星状细胞（hepatic stellate cells, HSCs）作为各自器官中的关键细胞，在维持微环境稳态中扮演重要角色。当组织受损时，这两种细胞会发生活化反应——星形胶质细胞表现为反应性胶质增生（reactive gliosis），而HSCs则活化为肌成纤维细胞，进而驱动纤维化进程。尽管脑和肝的微环境不尽相同，但两者在基因表达模式上存在显著的相似性，尤其是在转录因子和非编码RNA（如长链非编码RNA和微小RNA）的调控层面。这些共通性为理解神经与肝脏疾病提供了新的分子视角，也为开发针对两种细胞活化的共同治疗策略奠定了基础。
2 脑-肝轴的生理基础
脑-肝轴的解剖基础在于下丘脑至肝脏Disse间隙的神经纤维连接。交感神经和副交感神经共同调节肝脏的自主神经功能：交感神经释放去甲肾上腺素等递质，促进肝脏炎症、纤维化甚至肿瘤发生；而副交感神经通过释放乙酰胆碱抑制炎症反应并促进肝细胞增殖。神经信号还可通过细胞因子和小分子多肽（如神经营养因子GDNF、BDNF等）实现间接传递。值得注意的是，HSCs表达多种神经胶质相关分子（如GFAP、NCAM等），提示其具有类神经细胞的特性。这种生理和功能上的相似性，以及通过神经内分泌信号实现的紧密通讯，为同时靶向这两种细胞类型以促进神经和肝脏修复提供了新思路。
3 肝损伤中肝星状细胞的转录组图谱
在生理状态下，静止的HSCs（quiescent HSCs, qHSCs）储存脂滴（主要为视黄酯），并分泌生长因子调节肝细胞再生。一旦肝损伤发生，HSCs被激活，转化为增殖性、纤维化性和收缩性的肌成纤维细胞，导致细胞外基质过度沉积。单细胞RNA测序研究将HSCs的转录组特征划分为三个状态：静止状态、起始状态和肌成纤维细胞表型。在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）中，活化HSCs高表达与细胞免疫、抗病毒活性（如IFITM1、MIF）及细胞黏附、增殖（如COL1A1、COL1A2、Lgals3）相关的基因。在肝纤维化过程中，转录因子如FOSL1、FOSL2及核因子κB（NF-κB）家族成员被显著激活；而在肝细胞癌（HCC）中，HSCs来源的癌相关成纤维细胞则上调与细胞增殖、迁移（如Npm1、Rack1）及p53信号通路相关的基因，这些变化共同塑造了促肿瘤微环境。
4 神经系统疾病中星形胶质细胞的转录组图谱
星形胶质细胞通过维持血脑屏障、调节神经递质和离子平衡，对中枢神经系统稳态至关重要。在阿尔茨海默病（AD）中，反应性星形胶质细胞在不同Braak阶段呈现动态转录组变化：晚期阶段涉及热休克蛋白（HSP90AA1、HSPA8）、抗氧化反应（NFE2L2、SOD1）和细胞骨架蛋白（VIM）基因的上调。帕金森病（PD）相关的星形胶质细胞中，PARK7、SNCA、GFAP、AQP4等基因表达异常，这些变化会加剧α-突触核蛋白聚集和神经炎症。在肝性脑病（HE）中，高血氨诱导星形胶质细胞水肿和炎症反应，表现为GFAP、AQP4和TNF-α表达升高，同时伴有LRP8、MAPK8等突触可塑性相关基因的下调。
5 非编码RNA在HSCs和星形胶质细胞活化中的作用
非编码RNA，尤其是微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA），通过转录后调控机制深度参与HSCs和星形胶质细胞的活化。在肝纤维化中，miR-31、miR-17-5p等通过TGF-β/Smad、PI3K/AKT通路促进HSCs活化；而miR-98、miR-30等则起抑制作用。LncRNA如HOTTIP、SNHG7通过"分子海绵"作用吸附miRNA（如miR-148a、miR-29b），解除其对下游靶基因的抑制，从而推动HSCs的纤维化进程。在神经系统方面，星形胶质细胞的活化受到miR-125b、miR-211等的精细调控，例如miR-125b通过靶向CDKN2A促进胶质增生；而lncRNA H19则通过JAK/STAT信号通路加剧癫痫模型中的星形胶质细胞活化和炎症因子释放。
6 脑-肝轴的临床意义与治疗干预
GFAP作为星形胶质细胞活化的经典标志物，在肝纤维化早期亦在HSCs中表达，提示其作为跨器官损伤的潜在生物标志物。非编码RNA则显示出治疗潜力：miR-455-3p在AD中表达上调，而在肝纤维化中下调，其激动剂或抑制剂可能具有组织特异性疗效；miR-148a-3p在创伤性脑损伤和肝细胞癌中均通过调节炎症反应和PI3K/AKT通路发挥保护作用；lncRNA HOTTIP在PD模型中通过NLRP3炎症小体加剧神经炎症，提示干预HOTTIP可能同时改善神经和肝脏病变。基于外泌体的药物递送系统和脑-肝类器官模型有望成为验证这些靶点及开发联合疗法的新平台。
7 结论与展望
星形胶质细胞与肝星状细胞在转录组和非编码RNA调控层面呈现显著的相似性，"脑-肝轴"为理解神经与肝脏疾病的共发病机制提供了新视角。未来研究应聚焦于三类方向：一是利用单细胞测序和空间转录组技术进一步揭示两种细胞在疾病不同阶段的动态变化；二是开发能够特异性靶向病变器官的非编码RNA递送系统；三是建立包含神经、免疫和肝细胞等多组分的类器官模型，以模拟脑-肝轴在生理病理状态下的双向通讯。通过跨器官的联合治疗策略，有望为神经退行性病变和肝纤维化疾病提供新的解决方案。
