《Frontiers in Immunology》：The impact of obesity-related systemic inflammation on the efficacy, toxicity, and biomarkers of immune checkpoint inhibitors in lung cancer: from mechanisms to clinical management
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本综述系统探讨了肥胖相关慢性炎症通过重塑肿瘤微环境、改变全身免疫状态及调控肠道菌群，深度影响肺癌免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效与毒性（尤其是内分泌irAEs）的双重作用，揭示了"肥胖悖论"的生物学基础，并提出了整合体成分分析、多组学生物标志物及靶向肥胖-炎症轴的精准临床管理策略。
1 引言
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因，尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和治疗中取得了里程碑式进展，但患者间的疗效异质性仍是重大临床挑战。肥胖作为一种与慢性低度全身性炎症和复杂免疫代谢紊乱相关的全球流行病，已成为癌症免疫治疗反应的关键调控因素。尤其引人注目的是免疫治疗时代的"肥胖悖论"现象——尽管肥胖是十多种癌症的明确风险因素，但回顾性研究发现高体重指数（BMI）可能与接受ICI治疗的肺癌患者更好的生存获益相关。
2 肥胖、炎症与肺癌肿瘤微环境
2.1 肥胖相关炎症的病理生理学基础
肥胖相关全身性炎症源于白色脂肪组织（WAT）的动态扩张和功能障碍。能量过剩导致脂肪细胞肥大超出正常毛细血管的氧气供应范围，稳定并激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）。细胞内的内质网应激和严重线粒体功能障碍产生大量活性氧（ROS），最终激活NF-κB和JNK这两个核心炎症信号枢纽。M1型巨噬细胞高表达CD11c，显著产生TNF-α、IL-6和IL-12，通常围绕坏死脂肪细胞形成特征性的"冠状结构"。脂肪因子谱失衡是全身代谢紊乱的直接促进因素，瘦素水平与体脂储存正相关，而脂联素水平在肥胖状态下显著下降，这种"高瘦素-低脂联素"的不平衡配置构成了肥胖相关免疫代谢紊乱的激素基础。
2.2 肥胖对肺癌发生发展的影响
肥胖与肺癌风险的流行病学关联复杂，但近年大规模荟萃分析表明肥胖与从不吸烟者肺腺癌风险增加呈正相关。生物学机制涉及多系统相互作用：激素方面，肥胖相关的高胰岛素血症可直接激活肿瘤细胞表面的胰岛素受体（IR）和IGF-1受体（IGF-1R），通过PI3K-Akt-mTOR这一核心细胞增殖信号通路强烈促进蛋白质合成、细胞周期进程并抑制凋亡。代谢方面，脂肪组织释放大量游离脂肪酸（FFAs），可作为过氧化物酶体增殖物激活受体（PPARs）的天然配体，也能通过TLR4激活NF-κB通路。
2.3 肥胖在塑造免疫抑制性肿瘤微环境中的作用
肥胖显著重塑肺癌的免疫景观，倾向于整体免疫抑制状态。在T细胞功能水平上，肥胖肿瘤微环境（TME）中的CD8+T细胞不仅高表达PD-1、TIM-3和LAG-3等免疫检查点分子，其代谢适应性也严重受损。升高的循环瘦素和胰岛素水平迫使T细胞转向脂质代谢重编程，但过度的脂质摄取和氧化可能诱导脂毒性，促进T细胞耗竭和凋亡。肥胖还促进多种免疫抑制群体的扩增，包括髓源性抑制细胞（MDSCs）、调节性T细胞（Tregs）和M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），这些变化共同锻造了高度免疫抑制的肿瘤微环境。
2.4 肠道微生物群：肥胖-炎症-免疫治疗的中介者
作为复杂的"虚拟内分泌器官"，肠道微生物群紊乱是连接肥胖与免疫治疗反应的关键环节。肥胖相关的菌群失调以微生物α多样性降低、厚壁菌门/拟杆菌门比值增加以及阿克曼菌（Akkermansia muciniphila）和普拉梭菌（Faecalibansia）等有益菌显著减少为特征。这种失调通过多种机制影响宿主免疫状态和免疫治疗反应，包括代谢性内毒素血症、短链脂肪酸（SCFAs）代谢调节以及系统性免疫调节。
3 肥胖与ICI疗效：从"悖论"到机制
3.1 肺癌免疫治疗中"肥胖悖论"的再现与争议
关于肺癌ICI治疗中"肥胖悖论"的证据显示出显著的不一致性，深刻反映了其复杂的生物学背景和方法学问题。几个大型回顾性队列研究报道了高BMI与ICI改善生存的关联，但挑战这一悖论的研究也不断出现。解释这些异质性的关键因素包括治疗方案变异性、肿瘤驱动基因背景以及BMI指标本身的局限性。
3.2 多角度探索潜在生物学机制
从"燃料"假说角度看，肥胖可能通过慢性炎症状态提高肿瘤突变负荷（TMB），但高TMB alone并非免疫治疗疗效的绝对保证。更重要的是，脂肪组织提供的"燃料"表现出明显的双重性。关于代谢激活与功能损伤，瘦素在T细胞激活中的剂量反应关系复杂，长时间暴露于肥胖中的超生理水平瘦素可能导致瘦素抵抗。从药代动力学（PK）考量，早期按体重给药的ICI治疗方案理论上存在对肥胖患者暴露不足的风险，但现代ICI多采用固定剂量。
3.3 超越BMI：体成分分析时代
肌肉减少症作为一种进行性、广泛的骨骼肌质量和功能丧失，反映了全身性炎症和营养不良状态。在ICI治疗中，低骨骼肌指数（SMI）与较差的OS和PFS独立相关。少肌性肥胖代表了"最坏的情况"，具有肌肉功能丧失和脂肪炎症负担的双重特征。不同的脂肪分布也起决定性作用：内脏脂肪组织（VAT）代谢高度活跃，是全身炎症的主要来源；皮下脂肪组织（SAT）代谢相对不活跃，可能作为"安全"的能量储存库。
4 肥胖与免疫相关不良事件：关注内分泌毒性
4.1 肥胖作为免疫毒性风险调节剂的一般框架
肥胖相关的慢性低度炎症状态形成了"预激活"的免疫背景，不仅影响ICI疗效，还可能改变irAEs的风险谱和严重程度。然而临床研究并不一致支持这一观点，研究表明肥胖可能选择性影响特定类型的irAEs，而不是普遍放大所有类型的毒性风险。
4.2 内分泌irAEs的独特关联性：机制与临床方面
4.2.1 高度一致的机制
肥胖与内分泌irAEs之间存在深远的病理生理学联系。首先，脂肪组织本身与内分泌腺体（如垂体、甲状腺、胰腺）之间存在紧密的"交叉对话"，共享多种受体和信号通路。其次，脂肪细胞和免疫细胞可共同表达一些免疫检查点分子如PD-L1和CTLA-4。第三，瘦素直接调节下丘脑-垂体轴，高瘦素血症可能提高下丘脑和垂体对免疫攻击的敏感性。
4.2.2 临床证据回顾与案例分析
甲状腺功能障碍是最常见的内分泌irAE。研究一致显示肥胖患者ICI相关甲状腺炎风险增加。垂体炎症是另一种常见且严重的内分泌irAE，在接受CTLA-4抑制剂或联合治疗的患者中更频繁。1型糖尿病是相对罕见但可能危及生命的内分泌irAE，通常以糖尿病酮症酸中毒（DKA）为首发表现。
4.3 肥胖背景下irAEs管理的挑战与优化策略
肥胖患者内分泌irAEs的诊断面临独特挑战，常见肥胖症状与甲状腺功能障碍或垂体功能减退症状高度重叠。治疗方面，内分泌irAEs必需的大剂量糖皮质激素使用在肥胖患者中带来代谢负担风险。多学科合作（MDT）管理对这些患者至关重要。
5 新型生物标志物与预测模型的构建
5.1 血液生物标志物
循环脂肪因子是肥胖相关炎症最直接的液体反映，具有巨大的预测潜力。研究表明瘦素/脂联素比值比单独标志物是更稳定的预测指标。来自全血细胞计数的全身炎症指标，如中性粒细胞-淋巴细胞比值（NLR）、血小板-淋巴细胞比值（PLR）和全身免疫炎症指数（SII），在肥胖患者中常常显著升高。
5.2 影像学生物标志物
用于疗效评估的常规CT扫描仍是未被充分利用的生物标志物宝库。通过特定半自动软件分析第三腰椎（L3）水平的体成分，可以准确量化骨骼肌指数（SMI）、内脏脂肪面积（VFA）和皮下脂肪面积（SFA）。影像组学从医学图像中提取大量定量特征，结合体成分分析可以构建比单一指标更强大的模型来预测ICI的原发耐药、继发耐药和特定irAEs风险。
5.3 整合多组学数据预测模型
单一生物标志物无法全面捕捉肥胖、炎症与免疫治疗反应的复杂性。因此，研究转向开发整合多组学数据集的预测模型。机器学习和AI算法可以管理高维数据，识别复杂模式，建立更准确的预测模型。
6 临床管理策略与未来展望
6.1 肥胖肺癌患者ICI治疗综合精准管理的整体策略
有效的肥胖肺癌患者ICI治疗需要在治疗前、中、后阶段采取持续、多维、个体化的管理策略。治疗前需要进行全面的基线评估，治疗期间应实施侧重于内分泌irAEs主动监测和筛查的强化干预措施。内分泌毒性发生后需要双重关注：有效控制免疫炎症和精细管理代谢后遗症。
6.2 生活方式干预的协同作用
饮食调整和运动作为辅助手段的重要性日益增长。对于肥胖肺癌患者，推荐抗炎饮食方案如地中海饮食。运动扮演多重角色，有氧和抗阻训练不仅有助于增加骨骼肌质量、减少体脂，还能直接调节免疫功能。
6.3 靶向肥胖-炎症通路的新型联合治疗策略
针对肥胖-炎症轴与ICI的联合治疗代表了未来有前景的研究方向。已建立的药物如抗IL-6抗体和抗TNF-α抗体在严重irAEs治疗中取得成功。二甲双胍除降糖外已证明具有抗炎和免疫调节特性。瘦素受体拮抗剂、脂联素受体激动剂或类似物的开发仍处于临床前或早期临床阶段。
6.4 未来研究方向
未来研究需要从转化角度系统、深入地研究肥胖与肺癌免疫治疗的复杂相互作用。首要步骤是严格执行超越简单BMI分层的大规模前瞻性队列研究，将精确的体成分指标作为核心变量。机制层面探索必须利用尖端技术，从多个维度揭示肥胖影响免疫治疗的生物学基础。临床工具开发方面，构建用于临床决策指导的精确预测模型至关重要。
7 结论
肥胖通过其相关的慢性低度全身性炎症和免疫代谢紊乱，深度而复杂地参与肺癌免疫检查点抑制剂的疗效、毒性和生物标志物网络。它不仅仅是一种背景状态，而是积极参与者，通过重塑肿瘤微环境和改变全身免疫稳态显著影响ICI治疗效果，同时增加特定内分泌irAEs的风险。未来研究和实践必须果断从简单的BMI相关性转向更深入的机制研究和更精确的多维模型构建。随着对肥胖-免疫轴相互作用理解的不断深入以及新型联合策略和生物标志物的持续发展，我们有望为日益增长的肥胖肺癌患者群体提供更加个性化、安全有效的免疫治疗方案。
