《Frontiers in Cellular and Infection Microbiology》：Hepatitis B virus RNA and hepatitis B surface antigen kinetics predict treatment outcomes in children with chronic hepatitis B
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本研究通过分析血清乙型肝炎病毒前基因组RNA（pgRNA）和乙型肝炎表面抗原（HBsAg）的早期动力学变化，结合患儿年龄因素，建立了预测核苷（酸）类似物（NA）治疗儿童慢性乙型肝炎（CHB）疗效的新模型。研究发现，治疗12周时pgRNA下降程度是预测乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清学转换的独立预测因子（AUC=0.793），而HBsAg下降联合年龄因素可更准确预测HBsAg消失（AUC=0.879）。该策略为儿童CHB的个体化治疗管理提供了重要依据。
背景
慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染仍是全球重大健康挑战，2022年约导致110万人因肝硬化、肝细胞癌等并发症死亡。儿科人群是重要疾病负担来源，围产期和幼儿期感染慢性化风险高，全球约560万5岁以下儿童携带乙型肝炎表面抗原（HBsAg）。尽管现行指南建议对活动性疾病或显著纤维化儿童进行抗病毒治疗，但儿童免疫异质性使临床决策复杂化。年幼儿童比年长儿童和成人有更高的乙型肝炎e抗原（HBeAg）血清学转换和HBsAg消失率，这凸显了年龄分层治疗策略的价值，但也暴露出缺乏可靠无创预测工具的挑战。
传统生物标志物血清HBV DNA和HBsAg在监测病毒转录活性方面存在局限。当抗病毒治疗中HBV DNA低于检测阈值时，无法反映肝细胞内共价闭合环状DNA（cccDNA）的残余转录活性。此外，HBsAg可能源自染色体整合的病毒DNA片段，使其动力学与活性cccDNA转录脱钩。HBV前基因组RNA（pgRNA）作为直接从cccDNA转录的3.5-kb转录本，已成为有前景的替代标志物，在成人中已被证实可预测HBeAg血清学转换和HBsAg消失。然而在儿童群体中，其预测价值与传统标志物的比较性能尚不明确。
方法
这项回顾性队列研究纳入2017年1月至2024年12月在重庆医科大学附属儿童医院就诊的初治、HBeAg阳性慢性乙型肝炎儿童。纳入标准为1-17岁、HBsAg阳性≥6个月、HBeAg阳性且抗-HBe阴性、完成至少96周核苷（酸）类似物（NA）治疗。排除合并其他肝炎病毒或肝病、肝硬化、免疫抑制治疗或既往抗病毒治疗者。
4名<2岁患儿初始接受拉米夫定（LAM）治疗，满2岁后换用恩替卡韦（ETV），其余61例接受ETV单药治疗。主要结局为96周时HBeAg血清学转换（HBeAg消失伴抗-HBe出现），次要结局为HBsAg消失（HBsAg血清清除或<100 IU/mL）。血清HBV DNA、HBsAg、HBeAg、pgRNA和乙型肝炎核心相关抗原（HBcrAg）按标准方法检测。62例患者基线行肝活检，38例检测肝内cccDNA水平。
结果
共纳入65例患者（58.5%男性），中位年龄6.84岁。96周时HBeAg血清学转换率和HBsAg消失率分别为61.5%和30.8%。7岁前开始治疗患儿的HBeAg血清学转换累积发生率（73.5% vs. 48.4%）和HBsAg消失率（50.0% vs. 9.7%）显著高于年长儿童。1-3岁亚组HBeAg血清学转换率达100%。
病毒标志物动力学显示，HBV DNA快速清除，96周时90.8%患者低于检测限；pgRNA下降更缓慢，96周时59.2%病毒学抑制（HBV DNA<10 IU/mL）者仍可检测到pgRNA；HBsAg下降最缓。基线pgRNA水平与HBV DNA、HBsAg、HBcrAg及肝内cccDNA显著相关，且相关性随治疗时间延长而减弱。
HBeAg血清学转换者和HBsAg消失者的pgRNA和HBsAg水平在所有时间点均显著较低，降幅更大。多因素分析显示， younger age、较高基线ALT和较大12周pgRNA降幅是HBeAg血清学转换的独立预测因子； younger age和较大12周HBsAg降幅是HBsAg消失的独立预测因子。
受试者工作特征曲线分析显示，12周pgRNA降幅预测HBeAg血清学转换的曲线下面积（AUC=0.793）显著优于HBV DNA和HBsAg动力学。12周HBsAg降幅预测HBsAg消失的AUC=0.762，联合年龄后预测准确性进一步提高（AUC=0.879）。HBV DNA降幅对两个结局均无显著预测价值。
讨论
本研究确立了病毒标志物动力学与宿主因素（年龄）在预测儿童慢性乙型肝炎疗效中的互补作用。12周pgRNA降幅是HBeAg血清学转换的优越预测指标，反映其对cccDNA转录活性的直接表征能力。而HBsAg降幅对HBsAg消失的预测优势则体现了其作为免疫控制综合标志物的特性。
年幼儿童更优的治疗反应可能与较小的cccDNA库、有限的病毒整合和保存较好的HBV特异性T细胞免疫有关。pgRNA与HBV DNA动力学差异揭示了两者不同的抗病毒机制：核苷（酸）类似物直接抑制DNA合成，而pgRNA下降反映cccDNA库的逐渐耗竭和转录沉默。
整合模型将年龄与12周生物标志物动力学结合，显著提升了对HBsAg消失的预测效能，为临床识别可能获得功能性治愈的儿童提供了实用工具。这凸显了个体化治疗策略中兼顾病毒抑制和宿主免疫因素的重要性。
结论
早期pgRNA动力学可更准确预测HBeAg血清学转换，而HBsAg动力学结合年龄能有效预测HBsAg消失。7岁前开始治疗与更好预后相关。这种综合监测策略为优化儿童慢性乙型肝炎的个体化管理提供了临床适用工具。
